肿瘤免疫治疗新选择，百济神州PD-1替雷利珠单抗正式获批上市

　　2019年12月27日，百济神州自主研发的抗PD-1抗体药物百泽安（通用名：替雷利珠单抗注射液）正式通过国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(R/R cHL)患者。这是百济神州继自主研发抗癌新药泽布替尼获得美国FDA批准上市、实现中国原研新药出海“零的突破”后，又一重要的里程碑事件。替雷利珠单抗不仅是百济神州首款在国内获批上市的自主研发抗癌新药，也是百济神州全球首款肿瘤免疫治疗药物。

　　替雷利珠单抗是一款人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，设计目的旨在避免与巨噬细胞表面FcγR受体的结合进而激活巨噬细胞的吞噬作用，以减少其对T-效应细胞的负面影响。目前，替雷利珠单抗在用于治疗R/R cHL上的完全缓解率高达61.5%，为国内已上市同类PD-1的2-3倍（注：非头对头比较）。替雷利珠单抗的获批，为国内癌症患者带来了全新的治疗选择和更多治愈的希望。

　　百济神州公司总裁吴晓滨博士表示：“伴随国家医疗政策与体制的改革，以及对新药创制的大力扶持，国内的制药行业正在发生翻天覆地的变化，属于中国的肿瘤免疫治疗时代正在来临。作为一款与众不同的抗PD-1抗体药物，替雷利珠单抗在治疗R/R cHL上取得了令人欣喜的临床疗效以及安全性，我们对其后续在一系列实体瘤和血液肿瘤适应症上的开发充满期待。此次替雷利珠单抗在国内获批，使得我们有机会将这款真正‘中国智造’的高品质抗癌新药带给国内肿瘤患者，让他们能用得上也用得起全球领先的创新好药。”

　　三大差异，有望为患者带来更多生存获益

　　PD-1单抗作为近年来在肿瘤免疫治疗领域应用最为广泛的药物之一，因其广谱性和安全性，为公众所熟知。替雷利珠单抗是一款诞生于百济神州北京研发中心、由我国科学家自主研发的PD-1单抗。与其他PD-1单抗相比，替雷利珠单抗在抗体Fc段进行了独特的结构改造，使其不能与巨噬细胞表面的FcγR受体结合。在小鼠肿瘤模型中的研究表明，PD-1单抗与巨噬细胞表面的FcγR受体结合之后，会激活巨噬细胞杀伤T细胞 （antibody dependent cellularphagocytosis， ADCP），从而降低PD-1单抗的抗肿瘤活性。最近发表的多篇科研论文，从不同角度论证了这一发现。如2017年5月在《Science translationalmedicine》杂志发表的研究文章曾对此展开过论证；2018年4月，百济神州科学家团队关于PD-1单抗经Fc段改造后对抗肿瘤活性改善的研究成果在线发表于《癌症免疫学》杂志，进一步证实了此前的研究方向。

　　百济神州的替雷利珠单抗在结构设计上具有三点显著的与众不同之处：1.独特的结合表位，能大范围阻断PD-1与PD-L1的结合。2.更持久的亲和力，带来潜在更好疗效；3.Fc段改造后避免ADCP效应，维持T细胞活性。

　　此次替雷利珠单抗的获批上市是基于包括一项在中国开展的单臂、多中心的关键性2期临床试验BGB-A317-203的临床研究结果。该研究纳入疗效分析集的患者随访时间至少为12个月、中位随访时间为14个月，基于独立评审委员会（IRC）进行评估的客观缓解率（ORR）为76.9%，其中完全缓解（CR）率为61.5%。目前已在国内上市的其他PD-1单抗，用于治疗R/ R cHL的完全缓解率多为20%-30%，即大部分患者仅能达到部分缓解（PR）。临床研究表明，完全缓解患者有望比部分缓解患者获得更久的缓解持续时间和无进展生存，预示着患者可以获得更好的生存预后。此外，替雷利珠单抗用于治疗R/R cHL的安全性良好，不良反应事件(AEs)多为1级或2级。

　　北京大学肿瘤医院大内科主任、淋巴瘤科主任朱军教授表示：“PD-1抗体药物为淋巴瘤的治疗带来新的选择。百济神州自主研发的PD-1抗体药物替雷利珠单抗临床疗效显著，其单药治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的完全缓解率达60%以上，安全性良好。此次替雷利珠单抗在中国获批上市，不仅为国内复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者带来了有意义的治疗选择，更为全球淋巴瘤治疗的发展贡献出中国智慧。”

　　据了解，替雷利珠单抗采用静脉输注的方式给药，推荐剂量为200mg，每3周给药一次。用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

　　未来可期，加速推进中国高发瘤种的适应症开发

　　除此次获批用于治疗R/R cHL的适应症外，替雷利珠单抗还在广泛布局国内高发实体肿瘤适应症，截至目前共有15项注册性临床试验在全球23个国家和地区展开，其中11项为三期临床试验，覆盖肺癌、肝癌、食管癌、胃癌等高发瘤种，总计招募患者超过4800名。此外，替雷利珠单抗用于治疗既往接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的新适应症申请已于2019年7月被国家药品审评中心（CDE）受理并纳入优先审评，有望成为国内首个获批尿路上皮癌适应症的PD-1单抗，填补国内空白。

　　在肺癌领域，替雷利珠单抗已启动4项三期临床试验，其中3项非小细胞肺癌（NSCLC）的临床试验均已完成入组，在鳞状非小细胞肺癌中，百济神州是国内第一家完成三期临床试验入组的企业。2019年CSCO期间公布的数据显示，替雷利珠单抗在一项联合化疗作为一线疗法用于治疗晚期肺癌患者的2期临床试验中，获得了高达91%的总疾病控制率（DCR）。在替雷利珠单抗联合紫杉醇加铂类用于鳞状NSCLC患者治疗的队列中，客观缓解率（ORR）高达80%，其3期临床试验结果值得期待。

　　有回顾性研究表明，免疫治疗联合化疗的疗效优于免疫单药治疗。原研白蛋白紫杉醇凯素Abraxane作为首个基于纳米白蛋白技术平台的靶向化疗药物，具有缓解率高、毒性低、不需要激素预处理等优势，已被指南推荐一线用于晚期NSCLC联合免疫治疗，是潜在的免疫治疗优选拍档。目前国际和国内陆续开展的免疫联合化疗的肺癌临床试验广泛采用了原研白蛋白紫杉醇。目前百济神州拥有凯素Abraxane在中国的独家代理权，替雷利珠单抗与原研白蛋白紫杉醇的强强联合，有望助力百济神州在后续其他瘤种上的适应症拓展。

　　肝癌（原发性肝癌，简称肝癌）是中国又一高发癌种，每年国内有超过30万人死于肝癌，占全球肝癌死亡人数的一半左右。由于肝癌起病隐匿，大多数患者确诊时已进入中晚期，可行治愈性手术治疗的患者仅占20%-30%。中晚期肝癌患者目前多以药物系统治疗为主，但即便是近年来兴起的靶向药物如索拉非尼，在中晚期肝癌患者治疗上的客观缓解率也仅为2%-3%，中位有效时间仅2.8个月。伴随着免疫治疗的发展，越来越多的证据正支持免疫治疗在肝癌上的临床应用与表现。一项替雷利珠单抗治疗多瘤种的1期临床研究显示，替雷利珠单抗经治晚期肝癌的总体人群疾病控制率达51%，其中2线人群即采用二线系统性治疗方案患者的客观缓解率（ORR）达18.8%，展示出了优越的临床疗效。

　　目前，替雷利珠单抗还在积极探索联合疗法，包括与百济神州授权引进的产品Sitravatinib（一种VEGFR酪氨酸激酶抑制剂）、百济神州自主研发的产品泽布替尼（一种新型强效BTK抑制剂）、Pamiparib（一种针对PARP1和PARP2的小分子抑制剂）、BGB-A425（一种TIM-3抑制剂）联合，用于多种实体瘤和血液肿瘤的治疗研究。

　　放眼全球，全方位打造世界品质抗癌新药

　　作为一家根植中国的全球性生物制药公司，百济神州致力于成为分子靶向和肿瘤免疫药物研发与商业化创新的全球领导者，并期望通过自身努力，将中国自主研发的抗癌新药推向国际，做出赢得国际认可的全球好药。短短9年间，百济神州在全球打造了一支超过1000人的临床开发团队，仅在中国，临床开发团队的规模就超过600人，是目前国内规模最大的专注于肿瘤创新药物开发的团队。目前，百济神州共有60余项临床试验在中国和全球范围内开展，其中包括27项关键性试验或有望实现注册的临床试验，覆盖全球五大洲的30多个国家和地区，已招募患者和健康受试者超过7000人。百济神州也是首个在中国和全球范围同步开展注册性临床试验的本土药企。在全方位推进全球临床开发的过程中，百济神州开创了中国主要研究者(PI)领导全球临床试验之先河，助力中国高品质抗癌新药走上国际舞台，提升在国际上的影响力。

　　2019年11月，百济神州自主研发的抗癌新药泽布替尼，以“突破性疗法”的身份，通过美国食品药品监督管理局（FDA）“优先审评”获准上市，成为首个在美国获批上市的中国本土自主研发抗癌新药，改写了中国抗癌药“只进不出”的尴尬历史，实现了本土原研抗癌新药出海“零的突破”。

　　百济神州不仅在新药研发上瞄准全球市场、对标全球标准，在生产环节也同样发力，为药品商业化提供世界品质的供应保障。替雷利珠单抗获批后的前期商业化供应将委托给拥有130多年历史的勃林格殷格翰生物药业生产。与此同时，总投资约23亿元人民币、占地面积达10万平方米的百济神州广州生物药生产基地已于今年9月完成一期项目建设，一期产能可达8000升，后续总产能预计达到24000升。百济神州广州生物药生产基地建设符合中国、美国和欧盟GMP标准，从工程、工艺到生产设施，全方位确保药品的高品质。生产基地采用KUBio整体解决方案，有效提升整体运转效率，降低建造成本、提高转化率、简化作业程序。此外，生产基地全面引入勃林格殷格翰生产工艺，由世界领先企业科克雷蒙负责项目工程管理，由博世提供进口的灌装联动生产线及调试验证工作等，为药品的高品质生产提供了全面保障。

　　百济神州全球化的发展战略及能力也赢得了来自业界的认可。11月1日，百济神州宣布与全球制药巨头安进公司达成全球肿瘤战略合作关系，合作内容包括在中国开发和商业化安进的3款产品，以及在全球范围内共同开发20 款安进抗肿瘤管线药物，其中百济神州将负责在中国的开发和商业化。与此同时，安进将以约27亿美元现金，或美国存托股（ADS）每股174.85美元的价格，购入20.5%的百济神州股份。此次合作开创了迄今为止中国生物科技公司与全球生物制药企业之间金额最大、涉及产品与管线药物最多的交易，也充分说明了安进公司对百济神州公司实力的认可。预计到2020年底，百济神州在肿瘤领域的商业化产品有望超过8款。

　　从最初在实验室里的差异化设想，到如今遍布全球的广泛临床试验布局，再到引领中国本土创新药企走向全球，百济神州始终秉持“百创新药、济世惠民”的企业使命与承诺，持续探索创新的治疗药物与方案，造福更多中国乃至全球的癌症患者。

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