抗高血压新药第三代

　　高血压是一咱长期慢性病，其可以引发全身细小动脉在初期发生痉挛而在后期发生动脉粥样硬化，进而引起心肌梗死、脑卒中及肾衰竭等重要器官的病损，严重威胁人类的健康和生命。2002年全国居民营养与健康状况调查资料显示，我国成人高血压患病率为18.8%，全国有高血压患者约1.6亿，而全世界的高血压患者多于十亿。虽然全世界都在为高血压的防治不懈努力，但效果仍旧不能令人满意，即使是在美国，也只有34%的病人血压得到较好的控制。作为传统的抗高血压药物- 受体阻滞剂，由于其对抗交感神经系统的过度激活等作用、降低交感神经张力、抑制肾素-血管紧张素系统的激活等作用，在帮助病人达到理想血压以及阻止心血管疾病的发生方面有着实有效。

　　但是，Carlberg et al与Lindholm et等将 受体阻滞剂与安慰剂或其他抗高血压药物比较后发现，尽管 受体阻滞剂降低了病人的血压，但在长期降低心血管事件的发生率上并无作用。根据同期其他类似的实验结果，2006年6月28日英国临床优化研究所、英国国家慢性病协作中心以及英国高血压学会联合公布了2006年更新版的《成人高血压管理指南》，将 受体阻滞剂从一线隆压药物中撤出。值得注意的是，作为一大类药物， 受体阻滞剂有着高度变异的药理学特性。目前这类药物已经发展为四类：非选择性 1、 2受体阻滞剂(如普萘洛尔)，选择性 1受体阻滞剂(如美托洛尔)，具有 1受体阻滞特性的 1受体阻滞剂(如卡维地洛)，有内在拟交感活性的 受体阻滞剂(如吲哚洛尔)。这些药物的不同药理特性使得 受体阻滞剂在临床上不同的效应。奈必洛尔是新型的第三代 受体阻滞剂，其独特的药理学特性使得 受体阻滞剂在临床上的应用再次充满希望。

　　1 药物作用机制

　　奈必洛尔是左旋和右旋异构体的混合物，右旋异构体有强大的 1受体阻滞剂，左旋异构体具有内皮细胞依赖性血管扩张作用。体外研究表明，奈必洛尔的 受体阻滞剂作用主要来自右旋体，但其他作用依赖于左旋体和右旋体的共同存在。临床上应用的是左旋体和右旋体的混合体，二者比例大致相同。高度亲脂使它易于穿过细胞膜，高度选择 1 受体使它阻滞 1 受体的强度为 2 受体的290倍，而比索洛尔为26倍，阿替洛尔为15倍，普奈洛尔为119倍。高度 1 受体选择性保证了奈必洛尔具备除上述 受体阻滞剂以外独特的优势：通过增强NO的释放选择性拮抗 1 受体进而使血管舒张，不影响 2 受体，不会引起支气管平滑肌和血管平滑肌收缩，对胰岛素敏感性无影响，内在拟交感活性保证了不产生负性应力作用。

　　2 药物代谢动力学

　　口服奈必洛尔后，可以很快被机体吸收，首次通过肝脏也是受细胞色素P450(CYP)2D6酶作用，并产生含有羟基的代谢产生，具有 受体阻滞剂作用，其绝对生物利用度达到12%。本品口服后吸收快，0.5~2h达到血浆高峰浓度，原形药物的平均半衰期为10h.蛋白结合率为98%，48%经肠道排泄，38%经肾脏排泄，食物不影响其吸收。

　　奈必洛尔是亲水性化合物，其代谢分为快代谢和慢代谢2种形式。对于快代谢的高血压患者，口服本品5mg后，Cmax为1.48ng/L，其活性部分加上相应的羟化代谢物的血药峰值分别为7.3和13.1ug/L。重复给药可增加Cmax 及D-和L-对映体各自的代谢产物。一般而言，本品达到稳态血药浓度需要24h，活性物质代谢则需几天。肥胖多脂对本品的原形药物总分布容积和总机体清除率没有影响。肾病患者本品及其羟化代谢产物的血药浓度均升高。

　　3 药物相互作用

　　奈必洛尔的代谢是通过CYP2D6进行的，因此，凡是可以抑制CYP2D6的药物均可以增加耕必洛尔的血浆水平，这包括胺碘酮，COX-2抑制剂塞来考昔，苯海拉明，阿霉素，依他普伦，美沙酮，噻氯匹定等。当奈必洛尔与CYP2D6的抑制剂或诱导剂同时服用时，应该严格控制和观察并及时调整药物剂量。

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