JAMA Cardiol：心衰患者中恩格列净治疗与白蛋白尿水平的关系

研究背景

白蛋白尿，以时点法测定尿白蛋白与肌酐的比值(UACR)来确定，表明肾小球滤过屏障的结构受损以及肾小球滤过率(eGFR)的降低。白蛋白尿在与糖尿病、高血压和其他心血管疾病相关的CKD患者中很常见，这些疾病可能导致内皮功能障碍或肾小球内毛细血管压力增加，并与心血管事件相关，包括心力衰竭(HF)、心血管死亡以及CKD进展。最近研究发现葡萄糖钠共转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂可减少白蛋白尿及避免向大量白蛋白尿进展，但在其降低不同基线白蛋白尿水平的HF住院率或心血管死亡率方面的作用及其对HF患者白蛋白尿进展的影响有待研究。本研究使用EMPEROR-Pooled数据（EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved研究）分析了心力衰竭患者基线白蛋白尿水平和不同射血分数水平的白蛋白尿变化与恩格列净治疗结果的相关性。

研究方法

EMPEROR-Pooled汇总了EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved的患者数据，这是两项3期国际多中心随机双盲平行组安慰剂对照试验，招募了NYHA II至IV级症状的慢性HF成人患者。以双盲的方式患者随机(1：1)接受安慰剂或恩格列净，每日10 mg，以及常规抗心衰治疗。正常白蛋白尿被定义为UACR小于30 mg/g，微量白蛋白尿被定义为UACR 30-300 mg/g，而大量白蛋白尿被定义为UACR大于300 mg/g。EMPEROR试验的主要结局是心血管死亡或HF住院。

研究结果

共纳入9673名患者（平均[SD]年龄69.9[10.4]岁；女性3551[36.7%]，男性6122[63.3%]），3710名来自EMPEROR-Reduced，5963名来自EMPEROR-Preserved；由于缺少基线UACR，45名(0.5%)患者被排除。在汇总人群中，5552名患者UACR<30 mg/g，1025名患者为大量白蛋白尿(UACR>300 mg/g)。

1. 恩格列净在不同UACR类别中的风险和关联

与UACR小于30 mg/g的患者相比，UACR大于300 mg/g且接受安慰剂的患者的主要结局事件发生率（22.2 vs 8.2事件/100人年）和心血管死亡事件发生率（8.2 vs 3.6事件/100人年）分别高2.7倍和2.3倍。

在不同的UACR类别中，恩格列净治疗的获益是一致的。（对于正常白蛋白尿，风险比[HR]，0.80；对于微量白蛋白尿，HR，0.74；对于大量白蛋白尿，HR，0.78，P交互作用趋势=0.71）。

恩格列净与eGFR斜率下降较慢相关，在不同的UACR类别中一致：UACR<30 mg/g–安慰剂斜率，?2.4 mL/min/1.73 m2/y；恩格列净斜率，?0.8 mL/min/1.73 m2/y；恩格列净与安慰剂斜率差异为1.6 mL/min/1.73 m2/y；UACR 30-300 mg/g–安慰剂斜率，?2.5 mL/min/1.73 m2/y；恩格列净斜率，?1.4 mL/min/1.73 m2/y；恩格列净与安慰剂的斜率差异为1.2 mL/min/1.73 m2/y；UACR>300 mg/g–安慰剂斜率，?4.0 mL/min/1.73 m2/y；恩格列净斜率，?2.3 mL/min/1.73 m2/y；恩格列净与安慰剂的斜率差异为1.7 mL/min/1.73 m2/y（P交互作用趋势=0.57）。

较高UACR组患者发生不良事件、导致停药的不良事件、严重不良事件和急性肾衰竭事件的频率较高。然而，在安慰剂组与恩格列净组患者之间未发现相关差异。

2. 恩格列净与大量白蛋白尿发病及正常白蛋白尿或微量白蛋白尿缓解的关联

在基线检查时无大量白蛋白尿的8648例患者中（恩格列净组4312例和安慰剂4336例），恩格列净治疗与新发大量白蛋白尿发生率的减少相关（恩格列净组5.7次/100人年，安慰剂组7.1次/100人年，HR为0.81；P=0.005）。这种相关性在各亚组间是一致的。

在基线时患有大量白蛋白尿的1025名患者（恩格列净组525名和安慰剂组500名）中，恩格列净治疗与持续正常白蛋白尿或微量白蛋白尿的缓解率增加相关(HR，1.31；P=0.009)。这种相关性在各亚组中基本一致，但在各年龄亚组中，老年患者中观察到恩格列净与大量白蛋白尿转为持续正常白蛋白尿或微量白蛋白尿的相关性更大（<65岁的患者HR为1.04；56-75岁的患者HR为1.30；>75岁的患者HR为1.77；P交互作用趋势=0.03）。

3. 随着时间的推移，恩格列净与白蛋白尿的关联

在总体人群中，恩格列净与UACR随时间的相对变化没有显著相关性（基线至第52周UACR几何平均相对变化为0.99）。然而，在较高的UACR类别中，白蛋白尿的减少更为显著（基线至第52周，恩格列净与安慰剂的UACR几何平均相对变化：基线UACR<30 mg/g，1.04；UACR 30-300 mg/g，0.95；UACR>300 mg/g时，0.88；P交互作用趋势=0.04）。

研究结论

与安慰剂相比，无论基线时白蛋白尿水平如何，LVEF如何，是否合并糖尿病，恩格列净治疗与HF住院和心血管死亡的降低、大量白蛋白尿进展的减少以及大量白蛋白尿的逆转相关。

参考文献

Ferreira J P， Zannad F， Butler J， et al. Association of Empagliflozin Treatment With Albuminuria Levels in Patients With Heart Failure： A Secondary Analysis of EMPEROR-Pooled[J]. JAMA cardiology， 2022.

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