太无语了！咳嗽2个月没治好，竟然是这个药惹的祸！

　　最近，一家医学媒体发表一篇文章《难治性咳嗽》，文中介绍一患者咳嗽月余，自行服消炎、止咳药不见好转到一村卫生所就诊。

　　医生考虑为“上呼吸道感染”，给头孢氨苄片、右美沙芬片口服，治疗一周不见好转。患者要求输液，医生又给青霉素、炎琥宁点滴，并服咳必清，输液一周无效反有加重。医生又考虑支原体感染，用阿奇霉素、氨溴索输液治疗5天，并服异丙嗪胆汁片，仍无好转。

　　前后近两个月，口服药无效用输液，抗生素、抗病素药、止咳药、化痰药、抗过敏药等都用过均无效。医生这时突然想起可能是药源性咳嗽，停服ACEI类降压药，改服氨氯地平，一周后患者的“难治性咳嗽”不治自愈了！

　　不难看出，这其中的“弯路”走的太远了，必须得重视血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）咳嗽的诊治。

　　01 ACEI类药物易引发药物性咳嗽

　　ACEI类药物是临床最常用的抗高血压药，目前国内常用的 ACEI类降压药有卡托普利、依那普利、贝那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、西拉普利、培保普利、咪达普利、雷米普利等。

　　这类降压药物自20世纪80年代上市以来，大量循证医学证据均显示该类药物对于高血压患者具有良好的靶器官（如心、肾等）保护和心血管终点事件（包括死亡或因心血管事件入院接受治疗、明确为因心衰而住院、心肌梗死、脑卒中或心律失常等）预防作用，ACEI以其显著的降压作用及广泛的应用范围成为主要基础降压药物之一。在抗高血压药物的使用中，ACEI约占30％。

　　但这类药物有一个突出的不良反应就是药物性咳嗽。ACEI诱发咳嗽的概率为 1％～52％，一般报道在40％左右（也有报道为1.7%～12%），占慢性咳嗽病因的1％～3％，停药后可缓解。

　　服用不同品种的ACEI发生咳嗽的概率也不相同。女性人群在服用ACEI 类降压药后咳嗽发生率高于男性。无论男女，高龄用药对象均较低龄的用药对象咳嗽发生率高。

　　所以年龄和性别是ACEI咳嗽的主要影响因素。ACEI咳嗽的发生除与性别和高龄有关外，与肥胖、饮酒史、血压水平、血糖，血脂水平、肾功能等无关。

　　02 ACEI咳嗽的临床表现

　　典型的由ACEI类药物引起的咳嗽表现为干咳，伴有咽喉部瘙痒感，或伴有少许白痰的咳嗽。最早可出现在服药后 1d，但多出现在服药后1周左右。伴有气哽和呕吐、咽部发干，或胸骨上切迹后的痒感，多在夜间或平卧位时加重，影响睡眠，部分患者接触下颈的侧面或前面时咳嗽加重。

　　咳嗽的发生较隐袭，大部分患者回忆咳嗽发生在服药之后，也有少部分患者的咳嗽是发生在一次上呼吸道感染后，其他症状消失了而咳嗽持续存在。

　　临床检查、X 线胸片和肺功能检查时多无异常发现。国外有人将ACEI咳嗽持续超过2个月的，分为5种类型：

　　停药后咳嗽消失者；

　　未停药而咳嗽持续存在；

　　未停药，也未进行咳嗽治疗，咳嗽在 3-8 个月后自然缓解；

　　咳嗽为间断发作；

　　继续用药，咳嗽明显减轻，但未消失。

　　03 ACEI咳嗽的鉴别诊断

　　鉴别诊断需要依赖详细的病史采集，尤其ACEI类用药史，通常停用ACEI类后1-4周咳嗽消退。有些病人咳嗽可能持续3个月以上。无细菌、病毒感染指证。

　　在做出ACEI咳嗽判断前要全面了解患者咳嗽发生的时间，持续时间，咳嗽的性质和特点，包括了解患者自身的状况，并排除患者自身疾病引发咳嗽的可能。

　　许多老年人因高血压服用ACEI类药物，如果忽略患者服用这类药物的病史，可造成误诊。

　　诊断注意点：

　　▎注意药物应用后咳嗽出现的时间。资料显示在服药第一剂后，早至数小时就可以出现咳嗽，迟则数月后再出现。容易误诊的是迟发性。患者ACEI类药物已经吃了几个月了，怎么会现在才出现AECI相关咳嗽呢？是的，属迟发性。

　　▎药物停用后咳嗽消失的时间。一般为停药1~4周内缓解，多数患者在停药后3天左右咳嗽消失，但少数患者可达3个月。这种情况容易误诊。

　　所以，当一个服用AECI类药物患者出现了咳嗽，我们要怀疑ACEI类药物是肇事者，首先停药，如果症状很快缓解，那诊断明确，如咳嗽仍在，我们也不能立马排除ACEI类药物所致（因为部分患者在停药后可持续咳嗽较长时间，如上述），在这同时，我们更要与其他常见的慢性咳嗽病因相鉴别。

　　▎掌握咳嗽出现时间与消失时间的关系有助诊断。有研究显示：

　　ACEI开始治疗后5天内出现咳嗽（早发性咳嗽），所有患者在停药后4周内咳嗽即可逐渐消退；

　　如果咳嗽出现在服药6-10天内，20%多的患者在停药后4~8周咳嗽才消退；

　　如果服药后咳嗽出现更晚，有30%左右患者停药8周后咳嗽仍持续存在。

　　04 ACEI咳嗽的治疗

　　▎轻症干咳不必停药

　　临床发现，有相当一部分患者服药一段时间后会产生适应性，干咳会自动减轻或消失。建议多饮水，保持嗓子湿润，或者吃点润喉糖，一般症状都能得到缓解。

　　▎改换药物

　　一般来说，降血压药可分为利尿剂、α受体阻滞剂、钙拮抗剂、β受体阻滞剂、ACEI、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。 以上几类降压药中ACEI和ARB类是对脏器有保护作用的，如果患者不适用前者，可以选择后者。

　　ARB是一类温和、持久的降压药。研究证明该类药物安全、有效、耐受性好，有心、脑、肾保护作用。目前，此类药物尚未发现明显不良反应，但在用药期间应监测肾功能，如肌酐大于325μmol/L，则不可应用此类药物，可选用钙离子拮抗剂。也可根据病情选择其他类型的降压药物。

　　ARB类降压药实为“沙坦”类，常用的药物有缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦等。这类降压药能起到与ACEI非常相近的疗效，但干咳的症状却没有那么明显，发生率大概是2%～3%，远低于ACEI，但并非绝对不发生干咳。

　　▎加服铁剂

　　ACEI这类药物能引起支气管上皮细胞产生一氧化氮（NO），增加一种致炎物质，从而引起干咳。专家研究发现，补充铁剂（NO合成酶抑制剂）可以减少与血管紧张素转换酶抑制剂相关的咳嗽。

　　05 ACEI咳嗽的可能机理

　　几乎所有的ACEI都可引起咳嗽， 其咳嗽发生机制至今尚不明确，多数研究认为ACEI既阻断组织肾素-血管紧张素- 醛固酮系统，同时又激活缓激肽系统，缓激肽在体内积聚是致咳嗽的主要原因。

　　具体可通过以下途径诱发咳嗽：

　　通过刺激磷脂酶A，激活花生四烯酸通路。使前列腺素类化合物的合成增加，其中前列腺素E 可以直接刺激肺部无髓鞘感觉C纤维诱发咳嗽；

　　蓄积的缓激肽可以直接作用于咳嗽反射的传入神经，然后通过局部的轴突反射机制使相连的感觉神经C纤维末梢兴奋并释放感觉神经肽-速激肽，此为致炎多肽，包括P物质及神经肽等，致气道组织局部释放组织胺，可致支气管气道粘膜充血、肿胀，炎症细胞浸润，粘液分泌增加，致咳嗽发生。

　　参考资料：

　　[1] 《药学综合知识与技能》（第四版）.国家执业药师编写组.

　　[2] 陈前雪. 镇咳祛痰药的合理选用[J]. 医药前沿， 2013(6).

　　[3] 叶阮健.血管紧张素转化酶抑制剂导致咳嗽.中国临床医生杂志，2007，35(1)：17一18

　　[4] 冯长顺等.血管转换酶抑制剂诱发的咳嗽临床分析.解放军药学学报，2001，12(6);347一347

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