9大降脂药物能否联用？你需要注意这3点

最近在临床上，界小药遇到了这样一位患者，患有冠心病和糖尿病，属于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）极高危人群，长期服用他汀。

除此之外，患者生活方式很不健康，长期饮酒及高脂饮食，入院后多次抽血检查均被报告乳糜血，甘油三酯均大于9mmol/L。

如此高的甘油三酯，不仅有加重ASCVD的风险，甚至还可能诱发急性胰腺炎。因此，尽早干预势在必行。然而，查看药物说明时却发现药物说明书上写着“贝特类药物不建议与他汀合用，原因是增加药物不良反应（如横纹肌溶解）的发生率”。

根据药品说明书，降脂药物，究竟能不能联用？临床常见的降脂药有哪些？用药有哪些潜在风险？今天，和界小药一同盘一盘，降脂药物，究竟能不能联用？

血脂异常，分几类？

血脂是指血清中的胆固醇、甘油三酯和类脂（如磷脂）等的总称。血脂异常通常指血清中胆固醇（TC）和/或甘油三酯（TG）水平升高，俗称高脂血症。实际上血脂异常也泛指包括低高密度脂蛋白胆固醇血症在内的各种血脂异常。

临床上，根据血脂检测的基本项目包括总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），根据这些检测指标进行分类，可将血脂异常分为以下几类：

高胆固醇血症：单纯胆固醇升高。

高甘油三酯血症：单纯甘油三酯升高。

混合型高脂血症：总胆固醇和甘油三酯均有升高。

低高密度脂蛋白胆固醇血症：高密度脂蛋白胆固醇偏低。

9大降脂药物，分几类？

根据血脂异常的临床分类，可将常用的降脂药物大体可分为两类，一类主要降低胆固醇，另一类主要降低甘油三酯。

■主要降低胆固醇的药物

他汀类药物：亦称3-羟基，3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能够抑制胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶，减少胆固醇合成，继而上调肝细胞表面LDL受体，加速血清LDL分解代谢。因此他汀能显著降低血清TC、LDL-C和载脂蛋白B（ApoB）水平，也能降低血清TG水平和轻度升高HDL-C水平。可以肯定地说，他汀是血脂异常药物治疗的基石。

胆固醇吸收抑制剂：依折麦布，能有效抑制肠道内胆固醇的吸收。

普罗布考：通过掺入LDL颗粒核心中，影响脂蛋白代谢，使LDL易通过非受体途径被清除。

胆酸螯合剂：为碱性阴离子交换树脂，可阻断肠道内胆汁酸中胆固醇的重吸收。

其他调脂药：多廿烷醇是从甘蔗蜡中提纯的一种含有8种高级脂肪伯醇的混合物。

新型调脂药：如前蛋白转化酶谷草杆菌蛋白酶/kexin9（PCSK9）抑制剂，该药为皮下注射给药，每两周到一个月用药一次，包括依洛尤单抗和阿利西尤单抗等。

■主要降低甘油三酯的药物

贝特类药物：通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）和激活脂蛋白脂酶（LPL）而降低血清TG水平和升高HDL-C水平。常用的贝特类药物包括非诺贝特、吉非贝齐、苯扎贝特。

烟酸：也称作维生素B3，属人体必需维生素。大剂量时具有降低TC、LDL-C和TG以及升高HDL-C的作用。调脂作用与抑制脂肪组织中激素敏感脂酶活性、减少游离脂肪酸进入肝脏和降低VLDL分泌有关。

高纯度鱼油：主要成份为n-3脂肪酸，即ω-3脂肪酸。

降脂药的常见副作用有哪些？

降脂药物的心血管获益证据充足，少数患者可出现一定的不良反应，以他汀类药物报道最多，其他降脂药物的不良反应与他汀类似。主要不良反应包括：

■肝功能异常

主要表现为肝酶升高，发生率约0.5%-3.0%，呈剂量依赖性。建议他汀治疗开始后4-8周复查肝功能，如无异常，则可调整为6-12个月复查1次。血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高达正常值上限3倍以上，或合并总胆红素升高患者，应减量或停药。但仍需每周复查肝功能，直至恢复正常。高危和极高危患者建议重新启用小剂量他汀，必要时可与保肝药合用。失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀应用的禁忌证。

■肌肉相关不良反应

主要包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解。患者有肌肉不适和/或无力，伴有或不伴有肌酸激酶升高。出现肌炎及严重的横纹肌溶解罕见，往往发生于合并多种疾病和/或联合使用多种药物的患者。药物相互作用相对较小的他汀可能降低肌病风险。出现他汀相关的肌肉不耐受者可减少他汀剂量，或换用其他种类他汀，或停药单用依折麦布。

■新发糖尿病

长期服用他汀有增加新发糖尿病的危险，发生率约9%-12%，属他汀类效应。他汀对心血管疾病的总体益处远大于新增糖尿病危险，无论是糖尿病高危人群还是糖尿病患者，有他汀治疗适应证者都应坚持服用此类药物，特别是合并ASCVD患者。

■认知功能异常

他汀治疗可引起认知功能异常，但多为一过性，发生概率不高，无明确因果关系。

■其他不良反应

降脂还可引起头痛、失眠、抑郁以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。

两类降脂药物能不能联用？注意这3点

既然类降脂药物的不良反应类似，这两类药物联用势必增加肝功能异常、肌肉损伤等不良反应的发生风险。但是，不可否认的是部分患者病情复杂，单独应用一种调脂药有时血脂达标不理想，两者联用能更有效降低LDL-C和TG水平及升高HDL-C水平，带来更明显的心血管获益。

同时需要注意联合用药的安全性。如界小药所遇的患者，在他汀治疗的基础上甘油三酯明显升高，除强化生活方式干预外，以下情况需考虑启动降TG治疗：

TG≥5.6mmol/L时预防急性胰腺炎。

LDL-C已达标但TG仍≥2.3mmol/L的心血管疾病高风险患者（如糖尿病患者）的一级预防。

LDL-C已达标但TG仍≥2.3mmol/L的ASCVD患者的二级预防。

降脂药联用时需注意：

同一类降脂药之间不应联合，联用后调脂效果增加不明显，但不良反应却显著增加；

贝特类与他汀类药物联合治疗混合性高脂血症，肌病的发生率可比应用单一药物时明显增高。因此须密切监测肝功能和肌酶等指标的变化。开始合用时宜用小剂量，可采取错开服用时间的方法，如晨服贝特类药物、晚服他汀类药物的方式，避免血药浓度的显著升高，并密切监测肌酶和肝酶，如无不良反应，可逐步增加药物剂量。另外，吉非贝齐与他汀类药物合用发生肌病的危险性相对较多，因此应避免二者联合应用；

小剂量他汀药和新型生物调脂药或胆固醇吸收抑制剂联用，是目前降脂药安全合理的选择。

参考文献：

[1]ACCORD Study Group， Ginsberg HN， Elam MB， Lovato LC， et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010 Apr 29;362(17)：1563-74.

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[3]中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）.中国循环杂志，2016，31(10)：937-950.

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