维生素A缺乏与反复呼吸道感染的研究进展

　　反复呼吸道感染(Recurrent Respiratory Tract Infection ，RRTI)是小儿时期常见病，其机制较复杂，发病与多种因素有关，目前临床上治疗包括抗感染、对症、支持等综合治疗，但其效果仍不理想，因此，探求更多的治疗措施以减少其发生次数显得尤其重要。

　　维生素A(Vitamin A ，VA)是机体必需的一种营养素，主要的生理功能包括维持视觉，促进生长发育，维持上皮细胞结果的完整，增强机体的免疫反应及清除氧自由基等。维生素A缺乏(Vitamin A deficiency，VAD)是一个世界性的营养问题，2003年WHO的数据表明，全球范围内5岁以下VAD儿童约为1.4~2.5亿[1]。

　　有研究表明VAD儿童呼吸道感染的发生率为正常儿童的2倍，体格(身高、体重)发育正常但伴VA缺乏的儿童呼吸道感染发生率明显高于体格营养状况较差而VA正常的儿童[2]，因此本文就VA与反复呼吸道感染的关系进行综述。

　　1 VA与免疫功能关系动物实验表明，VAD时胸腺及脾脏萎缩，外周血淋巴细胞数量减少，T淋巴细胞对刀豆蛋白、植物血凝素、细胞脂多糖的增值反应降低，B淋巴细胞对肺炎球菌荚膜多糖、绵羊红细胞等抗原刺激产生抗体能力下降，提示VAD降低T、B淋巴细胞功能[6]。

　　Cui等[7]给BALA鼠不同剂量的VA，发现大剂量VA能使大鼠Th2介导的免疫应答能力增强，从而发挥抗感染作用。Bwsbard等[8]通过实验发现视黄酸可以保护肺上皮细胞免受TNF-α的影响(TNF-α是发生肺部炎症的关键因子)，从而阻断肺部炎症的发生。

　　有学者[9]发现，长期补充VA可以调节可溶性CD30的水平，从而发挥抗感染作用。动物模型试验研究表明VA缺乏可以降低血浆IgE、IgG1、嗜酸性细胞、IL-4、IL-5水平，从而降低气道高反应性，减少哮喘的发生。而摄入大量的VA(250IU/g)将会增加患儿哮喘的发病风险[10]。

　　2 VA与肺发育关系 VA对肺发育有重要的作用。Chyti[11]发现，VA可以影响肺的发化和成熟，VAD可以导致气管和支气管鳞状上皮化生，而补充VA可以逆转这种化生。国外许多学者也发现，低VA水平会增加早产支气管肺发育不良(Bronchopulmonary dysplasia ，BPD)的发生率，而补充VA对于预防BPD有一定的益处[12-13]。

　　Nabeyrat等[14]发现在去血清培养的状态下，视黄酸受体与视黄酸结合可以刺激Ⅱ型肺泡上皮细胞祖细胞呈剂量依赖性增殖。断乳大鼠喂养VA缺乏的饲料，可以导致肺气肿现象增加，小血管和肺间质中弹力纤维含量减少，并且活性物质鸟氨酸脱羧酶活性亦显著降低[15]。

　　3 反复呼吸道感染患儿血清VA水平呼吸道感染可致VA水平下降。视黄酸结合蛋白为 VA代谢中重要的转运蛋白，急性感染时，其合成和释放减少，从而使外周血中VA水平下降。感染时，外源性的VA丢失(尿液排泄)及机体代谢需要增加。

　　在厄瓜多尔一项社区调查中利用RDR间接评估体内VA水平，发现26%的小儿存在VA贮存缺乏，而这些幼儿在近3周内有发热、呼吸道感染病史[3]。

　　国内钱力等[4]选择80例反复呼吸道感染患儿(男56例，女24例，2~10岁之间)与80例正常健康体检儿童比较，采用高效液相色谱分析Miller改良法进行VA测定，结果显示RRTI者VA水平显著低于正常健康儿童。

　　土耳其安卡拉医学中心入选了67名学龄前儿童(6月~6岁)，其中32名患儿在入选前6月反复患呼吸道感染，对照组35名为健康儿童，在调整其营养状态、身高、体重等因素后，患儿组VA显著低于对照组[(51.66+8.10)μg/dLvs(58.14+9.07)μg/dL]，P<0.001)[5]。

　　4 补充VA与预防呼吸道感染的关系研究证实VAD可引起呼吸道上皮细胞分化及其完整性受损，当VAD时，呼吸道上皮细胞纤毛消失，出现鳞状上皮化生，腺体细胞功能失常，脱落细胞阻塞管腔，局部防御功能降低，易致病原体侵入，而反复发生感染[11]。BLOEM等[16]在泰国对877名儿童进行的一项3个月的随访研究，发现低血浆VA儿童，在调整了年龄、性别、营养状态、城市化水平等因素后，他们患呼吸道疾病的风险较正常VA儿童增高4倍(P<0.01)。

　　Coles等[17]在印度VAD流行地区进行的随机双盲试验，464名婴儿出生48h内补充21000IU视黄醇等量的VA或安慰剂2次，补充VA组患儿2、4、6月时鼻咽部标本培养的肺炎球菌克隆化率显著降低，而该比率与发展中国家儿童肺炎发生率和病死率成正相关。

　　Grubesic等[18]在尼泊尔所做的一项预防性临床试验，按照一定的纳入标准随访6~60月儿童，调整了年龄、性别、父母职业及家庭子女个数等影响因素后，发现VA补充组儿童比未补充VA组儿童更少发生忽笑道感染、腹泻等情况，并且每年补充2次VA的效果优于补充1次，但也有研究发现补充VA对肺部感染并无预防和治疗作用。

　　2002~2004年厄瓜多尔马尼拉麻儿童医院的随机双盲对照试验，对287例患儿进行观察，其中145例在肺炎标准抗菌治疗方案基础上接受中小剂量VA治疗(即2~12月给予50000IU，12~59月给予100000IU)，余142例进行肺炎标准抗菌治疗为对照组，两组肺炎患儿的疗效无明显差异[3]。

　　坦桑尼亚进行的一项因肺炎住院儿童的随机对照双盲试验中，给予大剂量VA(1岁组给予200000IU)(60mg RE)，<1岁组给予100000IU(30mg RE)，研究结果显示大剂量VA对肺炎没有保护作用[19]。Gogia S[20]所作一项荟萃分析发现，在新生儿中预防性应用VA的保护作用并不肯定，病死率、发病率并无显著差异，并且有可能增加副作用。

　　Brown等[21]进行一项荟萃分析，所纳入的五个随机双盲对照试验共入选2177例患儿，观察体温正常所需时间、呼吸频率、住院时间、死亡率等，结果显示在标准治疗基础上加用VA并不能改善预后。因此，VA的预防与治疗作用尚不肯定，需进一步研究。 5 展望补充VA的理论预期与临床应用尚有一定差异，理论上对于反复呼吸道感染有良好的作用，VA具有增强免疫力、抗感染、维持呼吸道完整性等作用，但在临床应用中尚未完全一致证实其有益性。

　　患儿的营养状态和基础VA水平存在差异，可能对补充VA有不同反应，我们应探索哪些情况下患儿可能从补充VA中获益及不同个体补充VA的剂量，验证其在高危患儿中的应用，如母亲患有夜盲症、低体重儿，并需探索出适合的补充剂量和模式。

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