新型冠状病毒肺炎（COVID19）防治热点问题：恩替卡韦会有效吗？

　　要点：（1） 新型冠状病毒肺炎（COVID19）防治核心：3E原则。

　　（2） 新型冠状病毒肺炎（COVID19）的病理生理实质：急性间质性肺炎。

　　（3）  新型冠状病毒肺炎（COVID19）危重病程之病理生理核心是：凝血-炎症免疫级联风暴（Coagulation andinflammatory-induced immune cascade storm ， CICS）。

　　本文作者：

　　屈强（临床药理学博士，中南大学湘雅医院药学部）

　　王若光（医学博士，生物学博士后，长沙若光医学研究中心）

　　1.在2020年1月份就是提出建议认为：确诊病例不是问题，疑似高危人群才是疫情逆转的关键，依据是什么？什么是疑似病例，什么高危接触人群？

　　1月21日报告累积确诊病例309例，到1月31日累积确诊11821例，2月1日确诊11901例，比前1日增加2101例，疑似17988例，比前1日增加2750例。至今2月23日12：18确诊仍有51608例，疑似4148例，现有重症10968例。累计死亡2445例，比前1日增加97例。

　　看到这些连续报告的数据，疫情早期迅速扩大，作为一名临床医生内心十分焦急，阻止疫情进展，我认为应该首重预防，必须阻止感染人数增加，而许多人2月初仍然入院困难。疑似人群和高危接触人群是潜在的传染源和危险群体。因此，确诊病例入院，而必须着重针对疑似人群及早用药，高危接触人群预防性用药。这样才能提高疫情阻止的效率，因此我们在1月底就提出了疑似高危人群才是疫情逆转的关键建议。

　　疑似病例，即有发热咳嗽乏力等呼吸道初早期症状者。

　　高危人群，即医护人员，密切接触感染者的人群，如接触家庭中的感染者，或聚集活动中有感染者，或有高危接触疑似患者的人群。

　　这两个人群，均建议及早预防性用药，越早用药越好。隔离期间有疑似症状或高危接触时，一定要及早用药，避免病情进展。

　　在疫情迅速扩大的1月下旬和2月初，最大限度减少感染扩大，进而减少确诊病例，对医院、医护，以及对湖北和全国的巨大压力，才能真正缓解。

　　2、为什么提出恩替卡韦方案？

　　目前为止，所有用于新冠肺炎（COVID19）的药物，均为超说明书用药或临床试用，主要以支持和对症治疗为主。疑似病例和高危人群无药可用，自行购药多样。

　　恩替卡韦是HBV（乙型肝炎病毒）抗病毒药物，为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。通过磷酸化为具有活性的三磷酸盐通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：①HBV多聚酶的启动；②前基因组mRNA逆转录负链的形成；③HBV DNA正链的合成。

　　恩替卡韦针对病毒的聚合酶（Polymerase）。RNA病毒复制所需的RNA复制过程和逆转录病毒复制所需的逆转录过程在人体细胞中不会发生。因此病毒如果要复制，必须用自己的聚合酶，如RNA病毒的RNA复制酶（RdRp）和逆转录病毒的逆转录酶（RT）。核苷和核苷酸是病毒核酸的组成部分，无论人体DNA聚合酶，RNA聚合酶，或病毒的RdRp和RT，它们核酸合成的原理是一样的，都是沿着核酸的5’端到3‘端进行合成。而核苷（酸）类似物通过选择性的抑制病毒的聚合酶来阻止病毒的复制。我们对恩替卡韦抗病毒作用初步分析，由于没有2019-nCoV的RdRp结构，用SARS病毒的RdRp结构与2019-nCoV的RdRp蛋白序列进行同源分析后进行3D建模，与恩替卡韦三磷酸进行分子对接后发现其完好结合到RdRp的活性口袋（图1）。

　　从这些已知的分子药理机制来看，恩替卡韦可能具有广谱抗病毒作用，不仅仅对HBV有效。

　　我们在临床也常使用恩替卡韦治疗病毒性呼吸道感染，效果显著。

　　目前回顾性分析湖北（某地）5百余例COVID19患者中，仅1人有服用恩替卡韦，处方时间1月初，其后停服。

　　而支持湖北的医护人员，一些基层医生，或高危人群，目前使用恩替卡韦来预防COVID9，暂无1例感染。疑似人群服用恩替卡韦，无1人进展确诊为COVID19。恩替卡韦的临床作用还需要更多临床实验来证实，相关工作正在展开中。

　　3、已经发表的研究报告新冠肺炎（COVID19）尸检病理学结果，有什么看法？

　　支持急性间质性肺炎。

　　恩替卡韦抗病毒作用机制之外，还有一个方面值得注意，RdRp RNA聚合酶能够结合NLRP3，并促进NLRP3炎性小体组装，最终导致大量促炎因子IL-1β的产生（相关研究成果见2017年第1期《Plos Pathogens》期刊）。由于肺部组织结构特殊性，肺间质炎症，充血，水肿，基质崩解，胶原提呈等，从而进一步导致凝血炎症免疫网络级联效应，部分病人迅速恶化进展为ARDS（急性呼吸窘迫综合征），甚至危及生命。

　　4、目前推荐药物很多种，如何看待？你们有具体方案吗？

　　洛匹那韦/利托那韦（克立芝），阿比朵尔，奥司他韦等药理机制与2019-nCoV复制机制并不符合。因此难以获得理想效果(中华传染病杂志2020，38（00）：E00-E008)。

　　氯喹药理机制主要是其与核蛋白有较强的结合力，通过其喹啉环上带负电的7-氯基与DNA鸟嘌呤上的2-氨基接近，使氯喹插入到DNA的双螺旋两股之间。与DNA形成复合物，从而阻止DNA的复制与RNA的转录。氯喹还能抑制磷酸掺入疟原虫的DNA与RNA，由于核酸的合成减少，而干扰疟原虫的繁殖。

　　氯喹和羟氯喹具有相似的药理学作用，包括治疗风湿性疾病所涉及的治疗效应如有抗炎、调节免疫、抗感染、光滤、抗凝等作用，但每个效应的作用尚不清楚。包括与巯基相互作用、干扰酶活性（包括磷酸脂酶、NADH-细胞色素C还原酶、胆碱酯酶、蛋白酶和水解酶）、和DNA结合、稳定溶酶体膜、抑制前列腺素的形成、抑制多形核细胞的趋化作用和吞噬细胞的作用、可能干扰单核细胞白介素1的形成和抑制中性粒细胞超氧化物释放等。

　　羟氯喹药理作用完全覆盖氯喹，但毒性仅为氯喹的一半。妊娠期及哺乳期可使用羟氯喹2016年英国使用推荐（Rheumatology (Oxford). 2016 Jan 10. pii： kev404）。

　　从药理机制来看，氯喹和羟氯喹对急性或慢性肺间质炎症应该是有效的。

　　我们有具体的方案，以恩替卡韦阻止病毒复制，越早用越好，CT检查具有肺部“毛玻璃样”改变或核酸检测阳性时，应早联合用药，阻止急性间质性肺炎病理进展为核心。恩替卡韦联合羟氯喹，在抗病毒基础上，使用糖皮质激素或免疫球蛋白，阻止病情进展为ARDS（急性呼吸窘迫综合征），可以减少危重率和死亡率。中药复方及一些中成药已经证实也具有良好效果。

　　特别注意：红细胞内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）的患者使用氯喹可产生溶血。建议使用1988年新英格兰三联方案来治疗氯喹不良反应： 机械通气，地西泮静脉滴注1-2mg/公斤/天，使用肾上腺素降低氯喹心脏毒性。

　　恩替卡韦与吉利德（Gilead）瑞德西韦（Remdesivir）抑制RdRp机制相似。文献（www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1922083117）显示瑞得西韦用于MERS-CoV，尤其预防组结果显著，提示越早抑制病毒复制，对于预后至关重要。

　　5、疫情有国际蔓延趋势，您认为对于新冠肺炎防控最重要的建议是什么？

　　预防和预防性用药。早诊早治，阻止病毒复制最重要。即3E策略：3E strategies， Early diagnosis，Early treatment by anti-virus drugs， Early prevention for Coagulation and inflammatory-induced immune cascade storm（CICS）（3E策略：早诊，早治，早预防）。

　　早诊断，不完全依赖核酸咽拭子检测，重视CT结果，重视粪便、甚至尿液核酸阳性，同时特别注意非临床症状的核酸阳性检测患者。早治疗，以直接抑制病毒核酸复制的药物为主药，重视中西药结合。早预防，疑似病例和密切接触人群，及早使用恩替卡韦等抑制病毒复制药物，充分降低病毒滴度。及早预防炎性风暴，及时使用羟氯喹，激素等一切手段预防凝血-炎症免疫级联风暴（Coagulation and inflammatory-induced immune cascade storm ， CICS）发生。

　　6、恩替卡韦的用药安全性怎么样？药物价格高吗？

　　恩替卡韦国际专利已解禁几年，为目前最安全核苷（酸）类似物，在长期接受恩替卡韦的患者中，并没有发生罕见和严重不良反应。美国肝病研究学会(AASLD)在《慢性乙型肝炎临床实践指南》中明确指出，恩替卡韦是慢性乙肝患者长期治疗最佳选择之一。也是目前在中国生产和上市的核苷类抗病毒药物中唯一被该学会推荐为最佳选择的核苷类似药物。

　　恩替卡韦可服用数年甚至10年以上。且孕妇可以使用，显示了良好的安全性。

　　恩替卡韦国内多家生产，价格低廉，其通过磷酸化为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时，因此每天仅需服用1次。高危接触人群和疑似病例及早使用具有巨大的直接和间接药物经济学效益。

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