撑起消化科半边天的质子泵抑制剂，到底该怎么用？

　　PPI 是一种 H＋/K＋-ATP 酶抑制剂，它可抑制中枢或外周介导的胃酸分泌，无论对基础胃酸分泌还是各种形式的应激性胃酸分泌，都可产生有效的抑制作用。其抑酸完全、作用强、抑酸时间长，抑酸能力大大超过H2受体拮抗剂（H2-RA）等所有传统抑酸药，在临床上广泛用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎等。

　　随着 PPI 的广泛应用，无明确用药指征、重复使用、联合用药不当等不合理用药的情况也日益增多。因此在临床上怎样做到正确地选择合适的药物，就成为了临床医师及临床药师首先要面对的问题之一。

　　这篇文章就以促进 PPI 的临床合理使用为目的，剖析 PPI 的特点。

　　01 PPI分代

　　第一代：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑；

　　第二代：雷贝拉唑、埃索美拉唑。

　　02 PPI如何发挥抑酸作用？

　　血液中的PPI进入胃壁细胞，聚集在强酸性的分泌小管中，生成活性的次磺酰胺化合物，抑制胃酸分泌，形成二硫键使质子泵失活，与质子泵的半胱氨酸残基上的共价结合。

　　注

　　1. 次磺酰胺是真正与质子泵结合发挥抑酸作用的物质！

　　PPI 在分泌小管生成的次磺酰胺为带正电的阳离子，因其极性大，难以穿过细胞膜进入胞浆，只能浓集到分泌小管。因此，所有的 PPI 只能在分泌小管（pH=1）对暴露在分泌小管管腔面的活性泵起作用，对胞浆内（pH=7）的静止泵无作用。

　　2. PPI 的作用靶点：

　　器官水平：胃

　　细胞水平：壁细胞

　　亚细胞水平：分泌小管

　　分子水平：活性质子泵 (H＋/K＋-ATP酶）

　　分子基团：半胱氨酸残基 (cys813，cys822)

　　03 不同PPI的抑酸强度、起效时间及抑酸持续时间比较

　　不同酸相关疾病对胃内pH及pH持续时间要求不同，不同酸相关疾病使用PPI制剂疗效的决定因素为pH值及抑酸持续时间，而非瞬间抑酸强度。

　　1、抑酸强度：

　　埃索美拉唑＞雷贝拉唑＞泮托拉唑＞兰索拉唑和奥美拉唑

　　2、起效时间：

　　雷贝拉唑与酶结合位点最多，因此雷贝拉唑为起效时间最快的PPI，可在5分钟内起到最大抑酸效果，兰索拉唑次之，奥美拉唑与泮托拉唑再次之。

　　3、抑酸持续时间：

　　抗幽门螺杆菌（HP）治疗患者，比较艾司奥美拉唑20mg，奥美拉唑20mg，兰索拉唑30mg和雷贝拉唑10mg 一天两次给药（8：00，19：30）的抑酸效果与不同CYP2C19基因型的相关性。监测实验前和试验后（服药后第7天）胃内pH值及pH >4的持续时间百分比。

　　实验结果发现：

　　① 四种PPI制剂2次/日给药均能使胃内pH>4，艾司奥美拉唑在pH>4的持续时间显著高于雷贝拉唑。

　　② 在CYP2C19的快代谢型患者中，艾司奥美拉唑（20mg，2次/日）在使胃内pH值升高程度和pH >4 的持续时间均显著高于其他三个PPI制剂。

　　4、对CYP2C19酶的亲和力：

　　兰索拉唑＞奥美拉唑＞埃索美拉唑＞雷贝拉唑＞泮托拉唑。

　　04 PPI适应证

　　消化性溃疡；

　　急性胃黏膜病变；

　　慢性非萎缩性或慢性萎缩性胃炎伴糜烂；

　　胃食管反流病；

　　功能性消化不良；

　　卓-艾综合征；

　　非静脉曲张性上消化道出血；

　　NSAIDs或糖皮质激素相关的胃十二指肠黏膜损伤；

　　医源性或理化因素所致的上消化道黏膜损伤；

　　与抗菌药物联用根除HP。

　　05 不同疾病给药频率差异

　　不同酸相关疾病对胃内pH及pH持续时间要求不同：

　　酸相关性消化不良——pH>3，12h以上/天；

　　胃、十二指肠溃疡——pH>3，18h以上/天；

　　反流性食管炎——pH>4，18h以上/天；

　　根除幽门螺杆菌——pH>5，18h以上/天；

　　上消化道出血——pH>6，20h以上/天。

　　我们看看《湖南省质子泵抑制剂的临床应用指导原则（2016）》怎么说？

　　★具有酸相关性消化不良适应证的PPI制剂——1/日

　　有胃黏膜糜烂和（或）以反酸、上腹痛等症状为主的慢性胃炎，可根据病情和症状严重程度选用抗酸剂、H2-RA或PPI。胃酸和胃蛋白酶在胃黏膜糜烂（尤其是平坦糜烂）、反酸和上腹痛等症状的发生中起着重要作用，抗酸或抑酸治疗对愈合糜烂和消除上述症状有效。抗酸剂作用短暂，而 PPI 抑酸作用强而持久，可根据患者病情或症状严重程度选用。

　　★胃、十二指肠溃疡对 PPI 给药频率的推荐

　　胃溃疡服药疗程为6-8周，十二指肠溃疡为4-6周， 通常胃镜下溃疡愈合率均在90%以上。对于存在高危因素及巨大溃疡的患者建议适当延长疗程。

　　★胃食管反流病对PPI给药频率的推荐

　　单剂量 PPI 治疗无效可改用双倍剂量（2/日，早晚餐前），一种 PPI 无效可尝试用另一种 PPI；

　　对于合并食管裂孔疝的胃食管反流患者以及重度食管炎患者，PPI 剂量通常需要加倍（2/日）。

　　症状好转后，由标准治疗剂量转为维持剂量，用至症状消失后停药。

　　治疗至症状消失后，停用 PPI 制剂，直至再次出现症状后，再使用 PPI 治疗。

　　★根除幽门螺杆菌对PPI给药频率的推荐

　　★上消化道出血对 PPI 给药频率的推荐

　　1. 具有治疗上消化道出血适应证的PPI制剂——2/日

　　欧洲消化内镜协会（ESGE）建议可考虑对已行内镜下止血和黏附血凝块未行内镜下止血治疗的患者间歇静脉 PPI 治疗（至少每日两次）至内镜检查或治疗后72h。如果患者病情允许且能够耐受口服药物，高剂量的口服 PPI 也是一个选择。（弱推荐，中等证据级别）

　　2. 艾司奥美拉唑针剂是中国目前唯一获批大剂量治疗消化性溃疡出血的 PPI

　　ESGE推荐对已行内镜下止血和黏附血凝块未行内镜下止血治疗的患者给予大剂量 PPI 治疗，静脉注射80mg后连续静脉静注（8mg/h）至内镜检查或治疗后72h。（强烈推荐，高证据级别）

　　附：

　　① PPI 空腹可提高生物利用度，使药物快速达峰浓度（食物延缓药物吸收）。

　　② 饭前15-30min 服用PPI 抑酸效果最佳。进食前静脉输注PPI，抑酸效果最佳（无吸收过程）。

　　③ H2R拮抗剂阻断组胺与H2R结合，使环磷酸腺苷（CAMP）增加，从而使抑制质子泵活化，降低 PPI 制剂的抑酸作用（PPI在酸的作用下，生成的次磺酰胺只与活化的质子泵结合，发挥抑酸作用），故尽量避免 PPI 与 H2R 阻断剂联合使用。除非有夜间酸突破现象时，晚餐前半小时使用 PPI 制剂，睡前服用H2R阻断。

　　06 PPI常见不良反应

　　1、骨折

　　PPI 的长期使用会抑制机体对钙的吸收，从而干扰骨代谢，导致骨质疏松或骨折，对老年患者尤其明显。这可能与 PPI 改变胃内酸环境及抑制破骨细胞活性有关。有多项研究提示，长期应用 PPI或者增加 PPI 剂量可增加骨折风险。

　　2、感染

　　有研究表明，长期使用 PPI 是腹膜炎、肺炎以及艰难梭菌感染的危险因素。由于 PPI 的药理作用抑制了呼吸道的非特异性免疫力，增加了呼吸道感染的几率。长期服用 PPI 还可对肠道菌群造成影响，可致肠道双歧杆菌属及乳酸杆菌属数量明显下降，使肠道生物屏障受损，增加了肠源性感染风险。艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）是由于滥用抗生素导致艰难梭菌出现耐药性，而最近的研究显示，PPI 的滥用会提升 CDAD 的发病风险。

　　3、低镁血症、缺铁性贫血和维生素B12 缺乏

　　除了对钙吸收的影响外，还会对各种维生素、微量元素等的吸收造成影响。有研究显示，PPI 剂量无论高低，均可引起低镁血症。在 FDA 审查的病例中，约 25% 使用 PPI 的患者单纯通过补镁并不能改善低镁血症。

　　4、胃底腺息肉

　　有研究显示，应用 PPI 达1年以上的患者，胃底腺息肉发生风险是不用 PPI 患者的4倍，停用可退化、消失。

　　5、骨骼肌与心肌不良反应

　　有研究显示，PPI 与多发性肌炎等多种肌病有明确的因果关系。此外，有研究显示，泮托拉唑可抑制心肌细胞内钙信号和肌丝活性，从而抑制心肌收缩。

　　6、与氯吡格雷联用导致心血管事件风险

　　2010年 FDA 最先警示避免氯吡格雷联用奥美拉唑，可选用泮托拉唑替代治疗。没有循证医学证据表明除奥美拉唑的其他 PPIs 联用氯吡格雷会产生相互作用。2012年欧洲心脏病学会（ESC）急性 ST 段抬高型心肌梗死指南推荐对有消化道出血风险的冠心病患者，可考虑联用 PPI，但是除外奥美拉唑。

　　07 特殊人群使用

　　1、肾功能不全：无需调整剂量。严重肾功能不全，需监测肾功能；

　　2、肝功能不全：轻中度肝功能不全无需调整剂量，重度肝功能不全需调整剂量，如奥美拉唑及埃索美拉唑每日用量应＜20 mg；

　　3、老年人：肾功能不全和轻中度肝功能不全的老年人药代动力学与年轻人相似，不需调整剂量；严重肝功能不全的老年人，PPI 应相应减量；

　　4、儿童：奥美拉唑与兰索拉唑可应用于儿童，而其他类的 PPI 尚无有关研究报道；

　　5、妊娠期及哺乳期妇女：根据药品说明书，各类妊娠药物的安全等级分别为奥美拉唑（C级）、兰索拉唑（B级）、泮托拉唑（B级）、雷贝拉唑（禁用）及埃索美拉唑（B级），应根据孕妇具体情况谨慎用药；因所有种类的 PPI 均可分泌入乳汁，哺乳期妇女应慎用。

　　08 PPI 临床合理使用之“六合适”

　　最合适的种类；

　　最合适的疾病；

　　最合适的时间；

　　最合适的方案；

　　最合适的剂量；

　　最合适的疗程。

　　陈恒等的《质子泵抑制剂点评模式及制度的建立与效果分析》中将质子泵抑制剂处方评分标准中的 11 个评价项目分成 39 条细则，并制成病历点评表格，其处方医嘱评分标准见表4，供临床医师及药师学习。

　　参考文献：

　　[1]湖南省质子泵抑制剂的临床应用指导原则（2016）.

　　[2]中国慢性胃炎共识意见精简版（2017年，上海）.

　　[3]第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告（2017）.

　　[4]非静脉曲张性上消化道出血的诊断和管理：2015年欧洲胃肠道内镜协会指南介绍.

　　[5]质子泵抑制剂点评模式及制度的建立与效果分析，陈恒等.

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