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最全保肝药物分类,教你处理药物性肝损伤

2019-05-30 00:00:02医学界
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核心提示:药物性肝损伤及保肝药物知多少?

  作为一名医务工作者,常常有慢性病患者或者家属问我:“医生,这种降压药、降糖药、降脂药……服用过久会不会对肝脏产生损害?”“经常服用中药对肝脏毒害作用大不大?”“我经常吃感冒药,会不会肝脏出现问题?”“如果肝脏出现问题,我们该如何使用保肝药物?”

  俗话说:“是药三分毒”。任何具有毒副反应的中药或西药长期使用,无论其毒性大小,都有可能造成药物性肝损伤,从而引起肝脏细胞的损伤和坏死。众所周知,肝脏是药物或毒物代谢和解毒的重要器官,因此肝病合理用药应引起足够重视。

  那么,保肝药该如何使用呢?我们应明确知道,保肝药并非保健品,对于保肝药的选择,不是“头痛医头,脚痛医脚”这么简单,这需要大量的医学专业知识支撑。因个体差异,每名患者都应根据自身病情谨遵医嘱进行选择,而非盲目跟随身边的人或者各种广告自行选择药物;其次,通过正规渠道购买保肝药也是十分重要的。

  

  首先我们应明确什么是药物性肝损伤?什么是保肝药?

  (1)药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药(TCM)、天然药(NM)、保健品(HP)、膳食补充剂(DS)及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。

  (2)保肝药是能够改善受损害的肝细胞代谢、促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能,达到改善肝脏病理、改善肝脏功能目的的药物。即通常所说的保护受损肝细胞的药物。引起肝细胞损伤的病因很多,在保肝治疗中,首先应去除病因,然后进行保肝治疗。

  急性肝损伤常通过肝脏生化指标来确诊,包括 谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、胆红素和白蛋白等。DILI诊断的生化阈值包括达到以下标准之一:

  (1)ALT≥5×ULN;

  (2)ALP≥2×ULN (伴随谷氨酰转肽酶升高且排除骨骼疾病引起ALP水平升高;

  (3)ALT≥3×ULN同时血清总胆红素(TBL)≥2×ULN。对药物治疗前肝脏生化就异常的患者,ULN以DILI发病前获得的平均基线值所替代。

  保肝药的分类

  《肝脏炎症及其防治专家共识》中对临床中常用的抗炎保肝药物进行了明确分类:

  (一)抗炎类药物

  代表药物:异甘草酸镁注射液甘草酸二铵肠溶胶囊。

  作用机制:可抑制炎症反应、兼具抗过敏、抑制钙离子内流等作用。

  根据《甘草酸制剂肝病临床应用专家共识》(2016年版)推荐:

  (1)对于DILI患者,建议在及时停用导致肝损伤药物的基础上,可选用甘草酸制剂保肝抗炎治疗。

  (2)安全性及特殊人群用药:甘草酸制剂应用过程中应定期监测电解质、血糖和血压等不良反应。如果出现水钠潴留导致的水肿、高血压,可根据病情停药或改用其他护肝药物。无禁忌证的特殊患者包括幼儿、老年人等,在不适用或无其他治疗方法的情况下,在确保严密监测的前提下,可酌情使用甘草酸制剂以达到抗炎保肝目的。

  (3)用药原则:

  ①甘草酸制剂是在病因治疗基础上的辅助治疗,只要存在肝脏炎症表现【即ALT、谷草转氨酶(AST)异常】即可应用。

  ②鉴于甘草酸制剂品种繁多、剂型各异,具体应用的剂量和用法应以各自药物说明书标注为准。

  ③根据不同肝病的特点,应用疗程可长可短,具体停药标准建议以肝脏炎症消失,即ALT、AST恢复正常,再巩固应用4~12周并逐渐减量为妥。

  ④对于DILI,参照我国首部DILI诊治指南和专家意见,原则上不主张预防用药。

  根据《药物性肝损伤诊治指南》(2015年版)推荐:异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI。

  (二)肝细胞膜修复保护剂

  代表药物:多烯磷脂酰胆碱(PPC)。

  作用机制:促进肝细胞的再生、将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式、减少氧化应激与脂质过氧化、抑制肝细胞凋亡、降低炎症反应和抑制肝星状细胞活化、防治肝纤维化等功能。

  根据《多烯磷脂酰胆碱在肝病临床应用的专家共识》(2017版)推荐:

  (1)对于中重度DILI患者,肝功能受损持续进展,在及时停用可疑药物的基础上,可选用 PPC辅助治疗。

  (2)安全性及特殊人群用药:老年脂肪肝患者,可应用PPC进行保肝治疗,改善肝脏生化指标。在常规药物治疗妊娠期肝内胆汁淤积症基础上,可加用PPC,以进一步改善患者生化指标。PPC可用于治疗妊娠期合并肝酶异常。PPC注射液因溶剂中含有苯甲醇,不建议用于妊娠妇女。

  (3)用药原则:治疗不同原因肝病时,PPC应用疗程不同,在满足基本的停药标准(肝脏炎症消失,即ALT、 AST、GGT恢复正常水平)基础上可适当延长疗程,比如用于非酒精性脂肪肝时可长期应用。

  (三)解毒类药物

  代表药物:谷胱甘肽(GSH)、N-乙酰半胱氨酸(NAC)及硫普罗宁等。

  作用机制:可参与体内三羧酸循环及糖代谢,激活多种酶,从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢,并能影响细胞的代谢过程,可减轻组织损伤,促进修复。

  ☆根据《药物性肝损伤诊治指南》(2015年版)推荐:对成人药物性急性肝衰竭(ALF)和亚急性肝衰竭(SALF)早期,建议尽早选用 N-乙酰半胱氨酸(NAC)。视病情可按50~150 mg/(kg·d)给药,疗程至少3d。对于儿童药物性ALF/SALF,暂不推荐应用NAC。

  (四)抗氧化类药物

  代表药物:水飞蓟素类和双环醇。

  作用机制:水飞蓟素具有抗氧化、抗炎、抗纤维化及降脂作用。双环醇具有抗脂质过氧化、抗线粒体损伤、促进肝细胞蛋白质合成、抗肝细胞凋亡等多种作用机制。临床可快速降低 ALT?AST,尤其是 ALT。

  ☆根据《水飞蓟制剂肝病临床应用专家共识》(2016年版)推荐:

  (1)对药物所致的药物性肝损伤,尤其是毒蕈中毒所致肝损伤,应用水飞蓟制剂治疗,可恢复异常的肝功能指标,且服用方便,安全性好。预防性应用水飞蓟制剂,可减少抗结核药物所致药物性肝损害的发生率,降低治疗药物的停药率,有助于保障原发病治疗的顺利进行。

  (2)研究展望:随着对水飞蓟宾的药理活性研究的深入,水飞蓟宾在降血脂、抗血小板聚集、抗肿瘤以及治疗糖尿病并发症方面显示出较好的疗效,但尚需进行符合循证医学原则的临床试验来证实其疗效。

  (五)利胆类药物

  代表药物:S-腺苷蛋氨酸(SAMe)及熊脱氧胆酸(UDCA)。

  作用机制:SAMe 有助于肝细胞恢复功能,促进肝内淤积胆汁的排泄,从而达到退黄、降酶及减轻症状的作用,多用于伴有肝内胆汁淤积的各种肝病。对于胆汁代谢障碍及淤胆型肝损伤可选用 SAMe?UDCA 可改变胆盐成分,从而减轻疏水性胆汁酸的毒性,起到保护肝细胞膜和利胆作用。

  ☆根据《肝内胆汁淤积症诊治专家共识》(2015年版)推荐:

  (1) SAMe可用于各种原因(包括妊娠、药物、酒精和病毒性肝炎等)引起的肝内胆汁淤积症(IHC),临床推荐剂量为0.5~1.0g/d,肌肉或静脉注射,病情稳定及控制后可以改为片剂进行维持巩固治疗。

  (2) UDCA对胆汁淤积性肝脏疾病,如原发性胆汁性胆管炎(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)有疗效。也可用于其他胆汁淤积性疾病,如妊娠期肝内胆汁淤积、囊性纤维化、肝移植后胆汁淤积、药物性胆汁淤积、Byler病和Alagille综合征等。

  临床上治疗DILI,该如何合理使用保肝药?

  DILI 的基本治疗原则是:

  (1)及时停用可疑肝损伤药物,尽量避免再次使用可疑或同类药物。怀疑DILI诊断后立即停药,约95%患者可自行改善甚至痊愈;少数发展为慢性,极少数进展为ALF/SALF。多数情况下血清ALT或AST升高≥3ULN 而无症状者并非立即停药的指征;但出现总胆红素(TBil)和/或国际标准化比值(INR)升高等肝脏明显受损的情况时,若继续用药则有诱发ALF/SALF的危险。

  (2)应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险;FDA药物临床试验中的停药标准可供参考(出现下列情况之一):① 血清ALT或AST>8ULN;② ALT或AST>5ULN,持续2周;③ ALT或AST>3ULN,且TBil>2ULN 或INR>1.5;④ ALT或AST>3 ULN,伴疲劳及消化道症状等逐渐加重,和/或嗜酸性粒细胞增多(>5%)。

  (3)根据 DILI 的临床类型选用适当的药物治疗。《药物性肝损伤诊治指南》(2015年版)推荐:轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI,炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂(甘草酸二铵肠溶胶囊或复方甘草酸苷等);炎症较轻者,可试用水飞蓟素;胆汁淤积型DILI可选用UDCA或SAMe,但均有待高级别的循证医学证据支持。

  (4)ALF/SALF 等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

  另外,目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效,因此尚不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。在抗结核治疗等DILI发生风险相对高的治疗中,目前也无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少DILI的发生。但应在用药期间,特别是用药的前3个月加强生化检测,及时发现肝损并给予合理的治疗。

  参考资料:

  (1)《药物性肝损伤诊治指南》(2015年版)

  (2)《水飞蓟制剂肝病临床应用专家共识》(2016年版)

  (3)《多烯磷脂酰胆碱在肝病临床应用的专家共识》(2017年版)

  (4)《肝脏炎症及其防治专家共识》(2014年版)

  (5)《肝内胆汁淤积症诊治专家共识》(2015年版)

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