房颤（AF）是临床最常见的心律失常，多项研究证实，AF患者较窦性心律者死亡风险显着升高，因此，AF的处理策略是心血管病领域的热门话题。具有里程碑意义的AFFIRM研究对比了控制心室率与维持窦性心律的关系，其结果表明，控制心室率在改善生活质量和症状方面至少与维持窦性心律同样有效，对死亡率的影响相似，所以，目前心室率控制在AF治疗中常作为首选方案。
地高辛作为AF控制心室率治疗的一种重要药物，已经有200多年的历史。在AFFIRM研究中共有4060例阵发性和持续性AF患者随机接受心率或心律控制治疗，以评估地高辛对于AF心室率控制的疗效。Whitbeck等通过多变量Cox比例风险模型以AF合并或未合并充血性心力衰竭（CHF）的患者（射血分数＜40%的非CHF患者同时入选）为研究对象，探究地高辛能否用于AF患者全因死亡率、心血管死亡率以及心律失常相关死亡率的预测。结果显示，在校正了各种可能和死亡率潜在相关的临床状况和合并症后，地高辛与AF患者全因死亡率的升高存在相关性，且与患者性别、是否合并CHF无关。其中应用地高辛治疗AF患者全因死亡率、心血管病死亡率及心律失常死亡率将分别增加37％、35％和61％；合并和未合并CHF的AF患者死亡率分别升高41%和37%。该结论与早些时期公布的RIKS-HIA研究成果一致，该研究也提示，长期应用地高辛是未合并CHF的AF患者死亡的独立危险因子（HR1.42，95% CI 1.29-1.56）。
在AFFIRM研究中，基线时接受和未接受地高辛起始治疗者分别为1377例和1329例。Gheorghiade等应用地高辛使用倾向评分用于这2706例患者的评估，平衡了59项基线参数特征之后，构建接受和未接受地高辛治疗者的配对人群878对。配对患者平均年龄70岁，女性占40%，非白种人占11%。结果显示，在配对前人群中，经多变量校正或倾向评分校正后与上述转归无明显相关性。在平均3.4年随访期间，接受和未接受地高辛治疗配对患者的全因死亡率分别14%和13%，与地高辛使用相关HR为1.06（95%CI 0.83-1.37，P =0.64），地高辛与全因住院率（HR 0.96，95% CI 0.85-1.09，P =0.510）或非致命性心律失常事件（HR 0.90，95% CI 0.37-2.23，P =0.827）无明显相关性。
相同的资料来源，学者们得出的结论却截然不同。Whitbeck等学者所做的是一项因果分析，地高辛组的患者不是随机入组；另外，尽管作者进行了倾向性校正分析以控制多种症候群的影响，但这种分析仍然有很多疑问，因其并未考虑肾功能情况、心力衰竭的严重程度。尽管他们应用了三种不同的方法评估地高辛对患者死亡率的影响，但是都有一定的局限性，作者自己也认为该结论存在不确定性。另外，更重要的是，AFFIRM研究中地高辛组患者服用剂量均较大，以保证地高辛的血清浓度≥1.0 ng/ml这一方案尽管可以达到比较严格的心率控制目标，但可能会加重不良反应。该现象可能会被研究人员所忽视，使观测到的死亡率有所升高，特别是对于高龄、肾功能不全人群。Gheorghiade等的研究同样有其局限性，他们在进行配对的过程中将口服高剂量地高辛或发生毒性反应的患者排除在外，而被排除的患者与入组患者相比可能存在较高死亡率，使结论的普遍性受到限制。但是，他们应用多变量校正模型对包括被排除的患者配对前的综合数据进行分析后，同样发现地高辛的应用与AF患者死亡率无明显相关性。虽然在对比研究中的13.8%的死亡率比AFFIRM研究中的16.4%的死亡率略低，在亚组分析中则明显升高，但仍低于地高辛相关的死亡率，同时他们认为在高危且预后不良的CHF患者中，应用地高辛的获益也应当重视。其他局限性还包括缺乏地高辛剂量和血清浓度的相关数据。
综上所述，对于大多数患者而言，地高辛并非控制快速心室率的理想用药，而应以β阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂为首选，或与地高辛双药联合为宜，可通过降低使用剂量从而提高耐受性，减低毒性风险，且提高患者远期预后。不可忽视的是，地高辛因其复杂的药代动力学及狭窄的治疗窗口，临床上应注意个体化用药，尤其对于老年及肾功能不良患者谨慎应用。
总之，虽然目前地高辛应用于AF心室率控制仍存在争议，相信随着更多循证医学证据的发布，这一争论将划上圆满的句号。
天津医科大学附属第二医院心脏科 李广平 王学文
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