孙学军：β羟丁酸可能是长生不老药

　　人体在禁食饥饿或运动过程中都可以产生一定水平的酮体，酮体其实也是机体非常重要的能量代谢物质，特别是对大脑，由于血脑屏障限制脂肪酸进入脑组织，因此大脑只能利用葡萄糖和酮体作为能量物质，当血糖不足时，通过肝脏利用脂肪合成酮体成为大脑能量物质的重要来源。酮体过高也会导致机体发生功能紊乱，例如严重糖尿病晚期可以发生酮症酸中毒。

　　在历史上，曾经有一种治疗严重癫痫的饮食疗法，称为生酮饮食，这种治疗方法效果是明确的，后来随着有效药物的发现，逐渐被淘汰，人们一直并不十分清楚生酮饮食“治疗”严重癫痫的机制。对各种酮体的生物学效应，研究比较深入的是β－羟丁酸，例如过去曾有人证明这种物质可以治疗巴金森病，甚至具有抗衰老的作用，但对其作用机制并不了解。最近来自Gladstone研究所的科学家们在《科学》杂志发表一篇文章，证明这种β-羟丁酸是内源性组蛋白去乙酰化酶的阻断剂，并提出生酮饮食的作用机制可能就是通过这一途径。或有一天使得科学家们能够利用这种手段治疗衰老相关的疾病，包括心脏病、阿尔茨海默氏症和多种类型的癌症。

　　Verdin博士及其研究小组检测了化合物β-羟丁酸的作用。尽管β-羟丁酸等酮体在I型糖尿病等疾病患者体内以极高浓度存在时可能是有毒的。Verdin等发现β-羟丁酸在较低浓度时可帮助保护细胞免遭“氧化应激”损害。当氧化应激发生时，机体内的某些分子会累积到有毒水平，促进衰老过程。

　　当细胞利用氧来生成能量，这一活动也会释放一些自由基。人体内存在清除自由基的系统，但随着细胞衰老，自由基清除系统不能有效发挥作用，自由基增加导致细胞损伤、氧化应激和衰老。

　　Verdin和研究团队发现，β-羟丁酸帮助延迟了这一过程。首先是在培养皿的人类细胞中，随后在小鼠组织中，在长期热量限制过程中同时给予β-羟丁酸，并检测相应的生物化学变化。研究人员发现，热量限制刺激β-羟丁酸生成。

　　组蛋白去乙酰化酶的作用是使基因Foxo3a和Mt2维持在关闭状态，β-羟丁酸可阻断组蛋白去乙酰化酶的活性，就会使基因Foxo3a和Mt2激活。一旦Foxo3a和Mt2被激活，可提高细胞抵御氧化应激的能力。

　　这一发现不仅确定了β-羟丁酸的新作用，还提供了一条减缓细胞的衰老的可能途径。将来或许通过生酮饮食或直接使用β-羟丁酸用于治疗疾病或延缓衰老。

　　什么是生酮饮食

　　正常情况下，人体从普通饮食中得到三大营养素，即碳水化合物、脂肪、蛋白质。碳水化合物大约占人体平均每日摄入热量的65%左右。机体将碳水化合物转变为葡萄糖，然后通过体内的化学反应产生能量；当葡萄糖的供给受到限制的时候，身体就通过燃烧脂肪来供应能量；如果没有足够的脂肪，肌肉等蛋白质就会被燃烧，从而影响身体的健康。一般情况下，人体内仅储存有大约24小时使用的葡萄糖，当葡萄糖缺乏的时候，机体就会自动地转向储存的脂肪。

　　生酮饮食（Ketogenic diet）是一种高脂肪、适量蛋白质和低碳水化合物的饮食，它将身体的主要代谢能源从利用葡萄糖转变为利用脂肪，通过机体的脂肪分解代谢产生酮体模拟身体对饥饿的反应治疗癫痫等疾病的方法。酮体包括β－羟丁酸、乙酰乙酸和丙酮，可能是酮体对癫痫发作有抑制作用，因而保持酮症状态是生酮饮食治疗的关键。

　　生酮饮食要求的构成比：

　　脂肪：（蛋白质＋碳水化合物）＝4：1（重量比）。由于每克脂肪能提供9大卡的热量，而每克蛋白质与碳水化合物仅提供4大卡热量，所以在4：1的生酮饮食中90％的热量将由脂肪提供。偏离这个比值就可能破坏酮症状态。适量蛋白质足够生长发育，确保生长发育不受影响。生酮饮食不是高脂肪-高热卡饮食，是高比例脂肪－低热卡饮食。显然这种生酮饮食，绝对不符合现代所谓健康饮食的标准，甚至是一种比较典型的垃圾饮食。

　　酮体（ketone body）：在肝脏中，脂肪酸氧化分解的中间产物乙酰乙酸、β-羟基丁酸及丙酮，三者统称为酮体。肝脏具有较强的合成酮体的酶系，但却缺乏利用酮体的酶系。酮体是脂肪分解的产物，而不是高血糖的产物。进食糖类物质也不会导致酮体增多。在饥饿期间酮体是包括脑在内的许多组织的燃料，因此具有重要的生理意义。　　酮体其重要性在于，由于血脑屏障的存在，除葡萄糖和酮体外的物质无法进入脑为脑组织提供能量。饥饿时酮体可占脑能量来源的25%-75%。

　　酮体的合成。1. 两个乙酰辅酶A被硫解酶催化生成乙酰乙酰辅酶A。β-氧化的最后一轮也生成乙酰乙酰辅酶A。2. 在乙酰乙酰CoA再与第三个乙酰CoA分子结合，形成3-羟基-3-甲基戊二酰CoA。由HMG CoA合成酶催化。3.HMG CoA被HMG CoA裂解酶（HMG CoA lyase）裂解，形成乙酰乙酸和乙酰CoA。4.乙酰乙酸在β-羟丁酸脱氢酶（β-hydroxybutyrate dehydrogenase）的催化下，用NADH还原生成β羟丁酸，反应可逆，注意此处为D-β-羟丁酸脱氢酶催化，不催化L-型底物。5. 乙酰乙酸自发或由乙酰乙酸脱羧酶催化脱羧，生成丙酮。乙酰乙酸和β-羟丁酸都可以被转运出线粒体膜和肝细胞质膜，进入血液后被其它细胞用作燃料。在血液中少量的乙酰乙酸脱羧生成丙酮。

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