礼来新药临床研究数据遭疑 审评过程有问题？

　　曾被寄予厚望的普拉格雷历经磨难后终于获批上市，但与临床疗效如影随形的不良反应却让之前的美好预期打上一个问号

　　7月10日，美国FDA终于批准了由美国礼来和日本第一制药三共株式会社联合研制的新型血栓预防药普拉格雷(prasugrel，Effient)的上市申请，用于预防接受经皮冠状动脉介入(PCI)治疗后的急性冠脉综合症患者的血栓形成。

　　然而，由于本品尚具有一些与其临床疗效密切相关的不良反应问题，因此，FDA虽然批准了普拉格雷上市，但却要求其必须在新药标签中加上相关的安全提示，这对为此事辛苦折腾两年的礼来和三共来说无疑是一个无奈的打击。

　　FDA对普拉格雷的批准主要是基于一项名为TRITON-TIMI38的临床研究中的数据。该研究显示，对于非致命性的心肌梗塞和非致命性中风的急性冠脉综合症患者来说，在接受经皮冠状动脉介入(PCI)治疗后服用普拉格雷，与服用百时美施贵宝和赛诺菲安万特联合研发的氯吡格雷(clopidogrel，波立维，Plavix，Iscover)和阿司匹林(Aspirin)相比，前者的复合终点心血管事件发生率降低了19%。然而，与此同时，该研究也显示，患者的出血发生率也会相应增加。

　　基于上述原因，虽然该研究的负责人ElliottAntman教授认为，普拉格雷为接受经皮冠状动脉介入治疗后的急性冠脉综合症患者提供了一种重要的新治疗方案，但FDA要求普拉格雷的包装必须带有警告标记，提醒医生和患者注意：对于年龄超过75岁的老人、体重相对较轻的人(低于60公斤)以及具有短暂性脑缺血或中风病史的患者，该药可能会带来严重的、有时甚至是致命的出血事件，因此不推荐这类患者使用本品。

　　临床研究数据遭质疑

　　在将心血管事件发生率降低19%的同时，也会增加出血的发生几率。

　　尽管礼来和三共公布了普拉格雷的一些正性临床研究结果，但一些资深的专家和学者却对有关该产品的不良反应提出了质疑，其中最值得关注的就是普拉格雷最初的发明者VictorSerebrauny博士和心脏病专家SanjayKaul博士，这两位临床医师均认为该产品不应该以当前的这种形式被批准上市。

　　为此，上月，Serebrauny博士和美国消费者权利维护团体PublicCitizen共同致信现任FDA局长MargaretHamburg，极力建议暂时停止对普拉格雷的相关审批。信中阐述了大量关于TRITON-TIMI38研究的重要临床数据，用以力证普拉格雷的申请者对其临床疗效估计过高，且对出血这一严重不良反应的危险估计过低。信中建议FDA对普拉格雷的审批建立在综合权衡其治疗效果和出血这一主要危险不良反应发生的基础之上。Serebruany博士甚至公开表明了其观点，“普拉格雷会造成出血是千真万确的，那些所谓的利益-风险分析真是一个天大的玩笑!”

　　Serebruany博士和Kaul博士分别谴责了通过临床终点委员会人为指定和区分非致命性心梗的行为，而不是使用调查研究确定的致命性心梗。他们认为，临床终点委员会的工作包括对非致命性心梗患者心肌酶的评价，但是这些“酶”却是有“颇具争议性临床意义的”。作为回应，顾问委员会的主席MarvinKonstam博士声明，“对非致命性心梗的指定是基于一个公认的主要终点，有关该研究如何实施是不存在任何问题的。”

　　在研究中，尽管非致命性心肌梗塞事件的发生率超过了50%，但去除这些事件后，才能得到正性的临床研究结果。即便如此，也仅仅只能维持前三天时间。因此，Serebruany博士强调说，“持续发生的长时间出血和癌症危险在治疗利益面前并没有得到公正的评估和判断。”

　　除此之外，TRITON-TIMI38研究还显示，使用普拉格雷治疗的患者其恶性肿瘤的发生率也在增加。因此，临床医师认为，作为100%的血小板抑制剂，普拉格雷降低了人体的抗癌能力，尽管那些癌症也可能是预先存在并注定要发生的。而在FDA的审评中，对于普拉格雷具有的癌症发生危险虽然也作了“特别关注”性的提示和描述，但Konstam博士却力挺该研究结果，他认为，该危险因素的发生将会在产品的上市前研究中得到控制。

　　同样，PublicCitizen和Serebruany博士也指出了在该研究中与普拉格雷剂量有关的问题和与氯吡格雷使用时间的问题。他们坚持认为，普拉格雷之所以获得研究结果中的临床疗效，是因为患者在使用了氯吡格雷后，由氯吡格雷的作用延续而来的。假如在经皮冠状动脉介入之前或介入过程中使用氯吡格雷，则研究中与普拉格雷有关的优势将不复出现。

　　审评过程有问题?

　　先给予优先审批权，继而经过漫漫长路最终获批。

　　如此多的非议使得普拉格雷的批准之路变得异常坎坷，更使得美国FDA在一夜之间被推到了舆论的风口浪尖。2008年2月，FDA授予了普拉格雷优先审评权利，但是此消息一出，就在业内引起了巨大的争论。因此，FDA顾问委员会迟迟没有给予其批准，直到2009年2月才开始进行为期6个月的程序化评审。7月10日，该产品终于在美国获得了上市许可。SteveNissen博士强调说，按照美国《处方药申报者付费法案(PDUFA)》的规定，顾问委员会有权延长产品的审批时间直至其最后期限。然而，顾问委员会会议一结束，SteveNissen博士就以在会议前晚反对礼来是“知识分子的偏见”为由取消了对著名评论家SanjayKaul博士的邀请。

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