中药治疗糖尿病的有效性和安全性：一项双盲、随机、对照试验

　　【摘要】 目的 探讨中药含格列本脲的复方制剂治疗 Ｔ２ＤＭ 的安全性和有效性。 方法 将血糖 控制不佳的Ｔ２ＤＭ 患者８００例（ＦＰＧ７～１３ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨｂＡ１ｃ７％～１１％）分为初治（Ａ）组和以二甲双胍为 基础治疗的（Ｂ）组。患者随机接受消渴丸（中药，含格列本脲的复方制剂）或格列本脲治疗。随访４８周， 比较各组间低血糖发生率、ＨｂＡ１ｃ平均差异和 ＨｂＡ１ｃ达到６．５％的患者比例。 结果  Ａ 组消渴丸亚 组总低血糖发生率和轻度低血糖事件较格列本脲亚组分别降低３８％和４１％；Ｂ组消渴丸亚组低血糖年平均发生率较格列本脲亚组降低６２％。Ａ 组消渴丸亚组和格列本脲亚组的较基线分别降低０．７０％和０．６６％，组间差异－０．０４％，９５％ＣＩ（－０．２０％～０．１２％），Ｂ 组 ＨｂＡ１ｃ较基线分别降降低－０．４５％和－０．５９％，组间差异０．１４％，９５％ＣＩ（－０．１２％～０．３９％）。Ａ 组 ＨｂＡ１ｃ水平＜６．５％的比例 分别为２６．６％ 和２３．４％；Ｂ组则为２０．１％ 和１８．９％。 结论 血糖控制不佳的Ｔ２ＤＭ 患者中，与格列 本脲治疗相比，使用消渴丸治疗４８周能降低低血糖的危险并且能得到相同的血糖控制效果。

　　目前，尚无中药降糖药物安全性及证据说明与西药相比，对治疗糖尿病有额外的益处。本研究消渴丸每粒含格列本脲，中药成分包括０．２５ｍｇ葛根、地黄、黄芪、天花粉、玉米须、南五味子和山药。这些中药的配伍是以中医糖尿病的治疗理念作为理论基础的。

　　消渴丸循证医学研究是一项为期52周多中心、双盲、双模拟 对照的临床试验 在血糖控制不佳的 Ｔ２ＤＭ 患者中与格列本脲单药治疗相比，旨在评价消渴丸治疗的有效性和安全性。

　　入选人群分为两组：初治(A)组为新诊断的未使用过降糖药物的患者，(Ｂ)组为使用二甲双胍至少３个月的患者。本研究得到了伦理委员会的批准，符合赫尔辛基宣言和优良药品临床试验规范。

　　一、研究设计

　　本研究包括筛选期，导入期(４)周和随机化后随访期（48周，每４周随访１次）。筛选期符合标准的患者进入导入期(ＦＰＧ７～１３ｍｍｏｌＬＨｂＡ１ｃ７％～１１％) 根据《２００７中国糖尿病临床治疗指南》给予患者饮食和运动指导。导入期结束时，记录饮食和运动控制情况。导入期内，口服二甲双胍者保持原有剂量不变。将导入期结束时仍符合入选标准的患者随机接受消渴丸（中国广州市广州中一药业公司生产）或格列本脲片（天津太平洋制药有限公司生产）的双盲双模拟单药治疗。

　　二、研究人群

　　筛选可能符合入选要求的患者1076例，年龄21~70岁。纳入标准：BMI18~22kg/m2

　　者；二甲双胍治疗≥７５０ｍｇｄ，＞３个月，且ＢＭＩ １８～３５ｋｇ/ｍ2者；筛查前3个月体重保持稳定者；ＦＰＧ ７～１３ｍｍｏｌ/Ｌ，ＨｂＡ１ｃ＞７％（初筛时）者。排除标准：ＦＰＧ≥１３ｍｍｏｌＬ、ＨｂＡ１ｃ≥１１％者；筛查前6个月出现≥３次严重低血糖者，对磺脲类或其组分过敏者；筛查前3个月接受除二甲双胍和胰岛素以外的其他降糖药物治疗，或在筛查前3个月接受外源性胰岛素治疗超过1周者；筛查前1年内有心脏病史、肾功能异常史或Scr达到正常参考值上限，谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）超过正常参考值上限的2.5倍者；急、慢性肝炎者；血红蛋白病或慢性贫血者；某些可能导致依从性不佳者。

　　本研究管理委员会由６名专业人员和１名赞助代表组成，数据由北京大学公共卫生学院管理，并由昆士兰大学昆士兰临床研究和生物统计中心进行独立分析。

　　三、治疗

　　二甲双胍组的患者口服二甲双胍片（250mg/片，北京协和药厂），试验期间按照患者原有剂量保持不变。格列本脲起始1.25mg/d（最大计量7.5mg/d），消渴丸５粒／ｄ（最大剂量３０粒/d）。FPG4.4~7.0mmol/L，维持计量不变；FPG>7.0mmol/L，消渴丸增加５粒/ｄ，格列本脲片增加0.5片/ｄ；FPG<4.4mmol/L，消渴丸减少5粒/d，格列苯脲片减少0.5片/d，如患者不耐受，则计量由研究者斟酌而定。

　　四、临床和生化指标的测定

　　记录患者的生命体征和糖尿病并发症情况。在基线和随访中（１３次）进行人体测量。初筛时，ＨｂＡ１ｃ测定依照国 家糖化血红蛋白标准化项目（ＮＧＳＰ）制定的方法进行。每４ 周由各分中心使用葡萄糖氧化酶法测定ＦＰＧ。随机时，以及 每３个月随访时由中心测定 ＨｂＡ１ｃ（高效液相色谱法，Ｕｌ－ ｔｒａ２，参考范围４％～６％），尿白蛋白／肌酐比（ＵＡＣＲ，免疫比浊法），免疫反应性胰岛素、Ｃ－Ｐ（瑞士巴塞尔罗氏诊断有限公司Elecsys2010system），高敏 Ｃ 反应蛋白（ｈｓＣ－ＲＰ）、血脂 （瑞士巴塞尔罗氏诊断有限公司 ＣＯＢＡＳ Ｉｎｇｅｇｒａ ４００Ｐｌｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ），以及 ＡＰＮ（酶联免疫吸附法，ＥＬＩＳＡ）。研究对象入 组时、随机后２４周和４８周测定肝功能、全血细胞计数、尿常 规、肾功能、１２导联心电图，以及体格检查。在检查当日早晨暂停所有研究药物。

　　五、糖尿病中医症侯评分

　　使用盲法在３２０例研究对象中进行糖尿病中医症候的评分（每组８０例，均来自中医医院）。症候包括咽干口燥、倦怠乏力、多食易饥、口渴喜饮、气短懒言、五心烦热、心悸失眠 及溲赤便秘。Ｔ２ＤＭ 中医证候评分表基于糖尿病症候诊断及分级量化标准制定（表Ｓ１）。每个症候分为４级，分别量化 为０、１、２、３分（３分为最严重）。

　　六、安全性和有效性终点

　　安全性和有效性终点分别为低血糖发生率和随访４８周时 ＨｂＡ１ｃ的变化。次级终点包括 ＦＰＧ 的变化，ＨｂＡ１ｃ＜ ６．５％的比例，达到 ＨｂＡ１ｃ＜６．５％的时间，以及β细胞功能，ＩＲ水平，空腹血脂指标和糖尿病中医症候评分。通过分析不良反应事件、实验室检查，以及生命体征评估安全性和耐受性。询问受试者低血糖的症状。

　　七、统计学分析

　　采用ＳＡＳ ９．２（ＳＡＳ Ｉｎｃ．）和 ＳＴＡＴＡ １１软件进行统计学分析。采用ＳＡＳ软件对导入期后仍符合入选标准的患者进行随机分组。４８周后，若消渴丸平均 ＨｂＡ１ｃ变化值的双侧９５％ＣＩ上限＜０．４％，则认为消渴丸治疗不劣于格列本脲治疗。假设有２０％早期脱落率，标准差的估计值为１．２％，则每组４００例的样本大小能够提供９０％以上的检测功效，以验证上述消渴丸治疗不劣于格列本脲治疗的研究假设。主要的分析在意向性治疗人群（ＩＴＴ）中进行，同时也在符合方案 集（ＰＰ）中再次分析验证。使用Ｂａｙｅｓｉａｎ ＭＣＭＣ法对缺失的临床和生化检测数值进行多重插补。纵向测定数据的最高缺失比例为４％。在所有回归模型中，研究中心作为随机效应纳入。对正态分布的变量，使用混合线性回归模型进行分析。分类变量使用混合效应的Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归模型，同时调整基线数据。在所有混合效应模型中，均使用 “非结构化的”协方 差结构。有效性的主要终点是从基线到随访４８周时 ＨｂＡ１ｃ 的变化，在随访２４周时进行探索性的终点分析。使用各治疗组间估计边际均值的差值，以及相应的９５％ＣＩ进行非劣效的判断。使用广义的二项式模型分析低血糖患者的比例，且不进行协变量的调整。使用广义的回归模型零堆积负二项回归进行低血糖发生率的比较。

　　使用连续概率分布广义的混合效应模型对ＩＳ、ＩＲ，以及研究药物的剂量进行分析。使用非参数分位回归法分析症候评分数据，同时比较症候评分的中位数水平。所有回归都使用自举法重复１０００次以获得自举标准误。使用 Ｋａｐｌａｎ－ Ｍｅｉｅｒ估计分析ＨｂＡ１ｃ＜６.５％的时间。

　　结 果

　　一、研究特征

　　导入期结束时，将符合入选标准的Ｔ２ＤＭ 患者８００例随机分为 Ａ、Ｂ组（图１）。年龄（５３．７±８．６）、（５４．７±８．８）岁。Ｂ组病程的中位数（四分位数间距）为３年（１．０～６．３）。Mann-WhitneyU检验显示，两组基线特征比较差异无统计学意义（表 １）。消渴丸、格列本脲亚组未完成比例在 Ａ 组分别为１６．８％和１８．５％（ｎ＝６５），Ｂ组分别为１３．６％和１６．３％（ｎ＝５５）（Ｐ＞０．０５）。两亚组每日格列本脲的剂量在随访 ４８周内 差异无统计学意义（图２Ｉ、Ｊ）。消渴丸、格列本脲亚组二甲双胍 的剂量分别为（１１４０±３４０）、（１１３０±３６０）ｍｇ。两亚组间基线ＨｂＡ１ｃ和ＦＰＧ比较差异无统计学意义（图２Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆ）。

　　二、Ａ组研究终点

　　所有的安全性分析均在ＩＴＴ人群中进行。消渴丸亚组各种低血糖事件较格列本脲亚组降低３８％。消渴丸亚组年平均低血糖发生率较格列本脲亚组降低２４％。消渴丸亚组轻度低血糖事件较格列本脲亚组降低４１％。（表２）

　　两亚组 ＨｂＡ１ｃ在随访２４周时达到最大降幅，之后均轻度上升（图２Ｃ）。随访４８周时，消渴丸、格列本脲亚组较基线分别降低０．７０％ 和 ０．６６％ （表 ２），组间差异－０．０４％，９５％ＣＩ（－０．２０～０．１２）。组间差异９５％ＣＩ上限达 到方案设定的非劣效的标准。在ＰＰ人群中，组间差异为－０．１６％，９５％ＣＩ（－０．４８～０．１６）。

　　４８周时，消渴丸亚组 ＨｂＡ１ｃ＜６．５％的比例为３１％。两 亚组ＨｂＡ１ｃ  ＜７％的比例相同［８９（４８．４％）］。分别在２９．１ 周，［９５％ ＣＩ（２６．４～３１．８）］周和２８．０周［９５％ ＣＩ（２５．３～３０．８）周］达到ＨｂＡ１ｃ＜６．５％。ＦＰＧ降低的幅度在两亚组间类似（图２Ｅ和表２）。

　　格列本脲亚组ＴＧ 降低０．２８ｍｍｏｌ／Ｌ［９５％ ＣＩ（０．０２～ ０．５４）］。消渴丸亚组糖尿病中医证候评分降低，组间差异－０．９６［９５％ＣＩ（－２．０８～０．１５）］。

　　三、Ｂ组研究终点

　　消渴丸亚组各种低血糖事件较格列本脲亚组降低２４％，［ＯＲ（９５％ ＣＩ）：０．７６（０．４３～１．３５）］。消渴丸亚组年平均低血糖发生率较格列本脲亚组降低６２％［ＯＲ（９５％ ＣＩ）：０．３８（０．２０～０．７１），Ｐ＝０．００３］。轻度低血糖事件在两亚组比较 差异无统计学意义。格列本脲亚组８例、消渴丸亚组１例发生夜间低血糖。

　　两亚组 ＨｂＡ１ｃ在随访１２周时达到最大降幅（图２Ｃ）。随访48周时，两亚组HbA1c较基线分别降低0.45%和0.95%（表2），组间差异为0.14%［95%CI(－０．１２～０．３９) ］（表2）。组间差异95%CI上限达到方案设定的非劣效的标准。

　　４８周时，两亚组 ＨｂＡ１ｃ＜６．５％的比例分别为２０．１％和１８．９％ ＨｂＡ１ｃ＜７％的比例消渴丸亚组［89（47.1%）］高于格列本脲亚组［77（40.5%）］。消渴丸、格列本脲亚组分别在31周［95%CI（28.3~33.9）周］和30.6周［95%CI（27.8~33.4）周］达到ＨｂＡ１ｃ＜６．５％。ＦＰＧ降低的幅度在两亚组间类似(图２Ｆ、表２)。

　　格列本脲亚组ＬＤＬ－Ｃ 和 ＴＧ分别降低0.31、0.39mmol/L。但TG降低幅度的组间差异95%CI为（－0.24~0.72）mmol/L。消渴丸亚组糖尿病中医症候评分降低，组间差异－1.65［95%CI（－2.66~0.64）］

　　四、不良事件

　　在研究中无严重不良事件发生。4类不良事件的比例在各组间比较差异无统计学意义（表Ｓ２）。血脂异常的患者胆固醇和TG的平均水平在各亚组间比较差异无统计学意义。

　　讨 论

　　本研究结果显示，消渴丸治疗与低血糖风险降低相关，和格列本脲有类似的降糖疗效。在相同格列本脲剂量和血糖控制的情况下，消渴丸亚组低血糖发生率降低，提示消渴丸配方中的中药成分对抵抗格列本脲引起的低血糖有保护性作用。目前，大部分研究都集中在传统中药对抗氧化应激效应上，今后还需要明确中药抗低血糖反应的机制。

　　在 Ａ组随访的第４、２４周，消渴丸亚组和格列本脲亚组ＨｂＡ１ｃ＜６．５％分别为９７例（５２．７％）和９５例（５１．６％）；ＦＰＧ ＜７ｍｍｏｌ／Ｌ分别为１２９例（７０．１％）和１２５例（６７．９％）。４８周时，Ａ、Ｂ组中，两亚组ＦＰＧ较基线的变化差异无统计学意 义。本研究设计能够在格列本脲剂量固定的基础上直接对 中药和安慰剂进行比较。由于消渴丸说明书上的最大剂量 的限制，本研究中格列本脲剂量较低，这更有利于检测中药 的降糖效果。

　　国内大量研究提示，消渴丸治疗能够改善糖尿病患者症 状。但是，这些研究大部分为单中心，且仅评价了低血糖事件，所以，效力让人质疑。

　　消渴丸在特定的亚组分析中能够改善糖尿病的症状。 但是，需要谨慎的解释该发现。因为症状的改善很有可能来 源于低血糖风险的下降。在中医症候评分中，囊括了和低血糖有关的症状，如乏力、饥饿感，以及心悸。应考虑到这可能是有低血糖风险的降糖药物研究中所特有的现象。需要进一步的研究来验证和阐明这一发现。

　　本研究中，两亚组ＩＲ、胰岛 β细胞功能、ＨＤＬ－Ｃ、ＴＧ、血 压、ｈｓＣ－ＲＰ，以及 ＡＰＮ 差异无统计学意义。这提示，消渴丸中药成分对Ｔ２ＤＭ 病理生理变化没有额外的影响。

　　目前为止，中药在糖尿病治疗中的作用尚不明确。由于 没有高质量的研究，对中药缺乏科学的理解导致中药备受怀 疑和责难。而且大部分关于中药的研究都发表在中文的杂 志上，因而未被系统综述所收录。阳性结果更易于出版导致 的选择性偏倚也是一个问题。超过８０％的发展中国家人群 依赖于中药进行基本的医疗保健。因此，本研究所提供的中 药治疗糖尿病的安全性和有效性的证据有利于贫困人口获 得更好的医疗保健。

　　任倩 编译 金世鑫 审校

　　志谢：

　　感谢所有参与该研究的受试者。感谢研究护士和实验室技师在本研究中的辛勤工作。

　　作者贡献：

　　对文章重点内容进行关键性修改的人员：纪立农、王洪 源、田浩明、周慧敏、张丽丽、李启富、李红梅、王意忠、刘敏、 杨红杰、高彦斌、李焱、李全民、郭晓蕙、杨刚毅、张钟爱、周智 广、宁光、陈颖丽、Ｓａｎｊｏｙ Ｐａｕｌ。参与研究的人员：消渴丸循证 医学研究组。研究设计人员：纪立农、仝小林、田浩明、郭晓 蕙、刘敏、李启富、李焱。数据分析人员：纪立农、李焱、Ｓａｎｊｐｙ Ｐａｕｌ。提供数据分析工具的人员：王洪源、Ｓａｎｊｏｙ Ｐａｕｌ。文章 撰写人员：纪立农、Ｓａｎｊｏｙ Ｐａｕｌ。

　　［译自ＰＬｏＳ ｏｎｅ杂志，并得到该杂志的再版同意：ＬｉｎｏｎｇＪｉ，Ｘｉａｏｌｉｎ Ｔｏｎｇ，Ｈｏｎｇｙｕａｎ Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙｏｆ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｆｏｒ Ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ａ Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｃｏｎｔｒｏｅｄ Ｔｒｉａｌ．ＰＬｏＳ ｏｎｅ，２０１３，２：ｅ５６７０３．］