这3组药物合用，不仅降低疗效，还可能产生严重不良反应

　　临床上，我们接诊的很多患者并不是单一疾病，如高血脂伴随糖尿病、肺炎伴有高血压、革兰氏阳性菌与阴性菌混合感染等。所以医师在给予药物治疗时往往会根据病情，选择合适的药物联用，使药物疗效达到1+1>2的效果。

　　但是有些药物联用并不能1+1>2，还会有降低疗效或产生严重不良反应。今天我们通过几个病例学习一下！

　　莫西沙星+阿奇霉素？

　　病例1

　　患者女，23岁，因“咳嗽、咳痰、发热、咽痛10天”入院。患者有咳嗽、发热，最高体温38.0℃。无明显咳痰，伴胸痛、畏寒，无寒战，胸痛与呼吸有关，无恶心、呕吐、心悸。对头孢菌素过敏，无其他药物或食物过敏史。

　　诊断

　　社区获得性肺炎，支原体肺炎，急性化脓性扁桃体炎，甲状腺肿大原因待查。

　　给药

　　入院后给予美洛西林舒巴坦2.5g ivgtt q12h联合注射用阿奇霉素0.5g ivgtt qd抗感染，5天后肺部CT显示炎症有所吸收；停用美洛西林舒巴坦，口服莫西沙星片0.4g qd，继续使用阿奇霉素。

　　突发

　　当天患者出现胸闷、心悸、面色潮红，血压110/60mmHg，心率120次/分。床旁心电图检查示：心率136次/分，窦性心动过速，一度房室传导阻滞，长QT间期，校正的QT间期为462ms，胸前导联T波双向、倒置。

　　处理方式

　　医嘱停用莫西沙星片及阿奇霉素，立即给予患者吸氧、地塞米松5mg静脉注射、氯雷他定5mg口服。3天后床旁心电图正常。

　　药师分析：莫西沙星为喹诺酮类药物，其导致QT间期延长的机制可能与心肌细胞膜电压依赖性钾离子流（Ikr）有关[1]，Ikr通道蛋白质由人类第7对染色体7q35-q36位点HERG基因表达及调控，莫西沙星可阻断HERG通道，影响心室肌细胞膜上快速激活的Ikr，使心肌复极时间延长，导致QT间期及QTc间期延长，诱发恶性室性心律失常，如尖端扭转室性心动过速。

　　本案例及时停用莫西沙星，避免了尖端扭转室性心动过速的发生。

　　阿奇霉素可能导致心脏异常电生理活动，从而引起致死性的不规律的心律失常[2]。存在这种风险的患者包括QT间期延长，低血钾或低血镁，比正常较低的心率，或者应用治疗心率失常的药物。大环内酯类以及喹诺酮类抗生素均可能导致QT间期延长，联合应用时可能出现累加效应。

　　克林霉素+阿米卡星

　　病例2

　　患者，女，45岁。既往有青霉素、头孢菌素过敏史，因支气管肺炎在当地医院就诊。

　　给药

　　予克林霉素、阿米卡星静脉滴注。

　　突发

　　患者出现手脚麻木、全身无力（无胸闷、呼吸困难）。

　　处理方式

　　转诊到上级医院诊断为：药物不良反应，克林霉素与阿米卡星联用致神经肌肉接头阻滞。立即停用克林霉素与阿米卡星，并予以补充钙剂及对症治疗后患者病情逐渐缓解，直至恢复正常。

　　药师分析：神经肌肉接头是一种特殊的化学突触，突触间传导神经冲动的递质为乙酰胆碱。抑制乙酰胆碱的释放，会阻碍神经冲动在神经和肌肉之间的传导，从而产生神经肌肉阻滞。

　　克林霉素与阿米卡星药理作用有一个共同点，即对神经肌肉接头的阻滞作用。克林霉素具有全方位的神经肌肉阻滞作用，对突触前膜、受体、通道及肌肉均具阻滞作用。

　　阿米卡星属于氨基糖苷类药物，氨基糖苷类主要阻滞突触前膜和突触后膜，直接作用在神经肌肉接头突触前膜部位，与Ca2+相互竞争受体，形成复合物，从而抑制突触前膜乙酰胆碱的释放；同时也有稳定突触后膜的作用，竞争性抑制乙酰胆碱的去极化作用，导致终板电位以电紧张形式影响终板膜周围的一般肌细胞膜，使其去极化作用减低[3]。两药联用可以导致其神经肌肉阻滞作用协同或叠加。

　　具有神经肌肉阻滞作用的药物有：氨基糖苷类、林可霉素类、H2受体阻滞剂、多粘菌素等。另外，这些药物与麻醉药、肌松药（琥珀胆碱、筒箭毒碱）、阿片类镇痛药、镇静催眠药及其他中枢神经系统抑制药合用时，也会出现协同作用，加重肌肉松弛作用，严重的可导致呼吸麻痹或抑制，以及心功能抑制。

　　吲达帕胺+复方甘草片

　　病例3

　　患者，女，78岁。因高血压服用吲哒帕胺片每日2.5mg，血压控制在150/80mmHg。

　　突发

　　近日咳嗽加用复方甘草片每次2片，每日3次，连续用药两周后患者出现四肢乏力。

　　处理方式

　　医院就诊检查：血钾1.8mmol/L，临床诊断：低钾血症。停用吲达帕胺及复方甘草片，改用厄贝沙坦降压，同时给予口服氯化钾缓释片和静脉滴注氯化钾注射液，经4天补钾治疗后患者乏力症状逐渐好转，复查血钾4.1mmol/L，血压平稳，好转出院。

　　药师分析：吲达帕胺是一种磺胺类长效利尿降压药，长期应用可引起低钾血症。

　　吲达帕胺引起低钾血症的机制为：吲达帕胺可以对远曲小管近端的Na+-Cl- 共转运体产生抑制作用，同时还会抑制NaCl的重吸收。而在转运至远曲小管的Na+含量增加的促进下，K+ 和Na+的交换会变得更加畅通和频繁，从而使得尿液中不但会排出Na+、Cl- ，更会排出过量的K+ [4]。高龄患者长期用药时，药物在体内蓄积，利尿作用加强，排尿增多，易引起低钾血症。

　　复方甘草片是常用的镇咳祛痰药。甘草的主要成分为甘草酸和甘草次酸，甘草酸在体内水解成甘草次酸。甘草次酸的化学结构类似于甾体激素，可竞争性抑制肝脏甾体还原酶，减少盐皮质激素失活代谢，还可抑制11β-羟化甾体脱氢酶，造成糖皮质激素进入盐皮质激素受体所在区并与其结合，发挥内在的盐皮质激素作用[5]，从而促进肾小管重吸收钠而保留水，并排泄钾，造成低钾血症。两药联用可致排钾增多，造成低血钾症。

　　参考文献：

　　[1]郑策等.莫西沙星引起QT间期异常延长[J].中国药物应用与监测，2011年04期。

　　[2]国家食品药品监督管理总局.FDA 警告：阿奇霉素或可引发致命性心律失常[J]，上海医药2013 年第 07 期

　　[3]  邓敏等．氨基糖苷类抗菌药物致重症肌无力加重反应机制的实验研究[J]．中华医院感染学杂志，2004，14 (12)：1341-1344．

　　[4]王录贤.吲达帕胺并发低钾血症的临床分析[J].临床医学研究与实践，2017，2(24)：33-34.

　　[5]张明发等.甘草酸及其苷元甘草次酸的盐皮质激素样作用研究进展[J].现代药物与临床，2011，26(06)：448-452.

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