新型口服抗凝药物不经意的用药陷阱，你不得不知！

　　随着抗凝研究的进展，新型口服抗凝药物（NOAC）在临床中的应用日趋广泛，尤其是在房颤卒中预防领域中已替代华法林，成为首选药物。

　　目前临床较为常用的NOAC有阿哌沙班、利伐沙班、达比加群等，确实，与华法林相比，NOAC存在着众多优势，其中之一就是药物间相互作用相对较少。需要注意的是，“少”并不意味着“无”，而且那些“相对较少”的药物间相互作用可能会明显改变NOAC的抗凝活性，导致抗凝过度或不足的非预期结果。

　　那么究竟哪些药物容易与NOAC发生相互作用呢？

　　对此，美国心脏病学会发布了线上会议——ACC.20/WCC Virtual，Geoffrey D. Barnes教授就NOAC的药物间相关作用发表了精彩演讲，同期由 JACC 发布。接下来就让小编带大家一睹为快吧。

　　两个关键点：P-gp和CYP450

　　基于药代动力学的药物相互作用是药物间相互作用的主要方式之一。在梳理NOAC的药代动力学时，发现在吸收、分布、代谢、排泄这四个步骤中，P-pg（Permeability Glycoprotein，P糖蛋白）和CYP450（细胞色素450家族）在NOAC的体内过程中起着关键性作用。

　　■P-gp

　　P-gp是一种跨膜糖蛋白，具有能量依赖性“药泵”功能，能将许多不同的化合物转出细胞外，保护细胞免受外来有害分子入侵，堪称一个守护细胞的保安。P-gp主要分布于肠黏膜、肝细胞及肾小管上皮细胞表面，能减少NOAC的肠道吸收和促进NOAC的胆汁及尿液排泄。

　　因此抑制P-gp活性的药物会增加NOAC的血药浓度、增加出血风险，反之则会降低NOAC的血药浓度、导致抗凝不足，特别是对达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和Xa因子抑制剂Betrixaban而言这种相互作用尤为明显（见图2）。

　　■CYP450

　　CYP450是一组混合功能氧化酶，参与药物代谢的一相反应，促进药物的活化、灭活和排泄。在CYP450家族中，CYP450 3A4的底物最多，约占全部药物的50%，是最重要的CYP450酶之一。

　　对于NOAC而言，达比加群是不经过CYP450代谢，而利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等活性药物则主要经过CYP450灭活。因此CYP450 3A4诱导剂会促进其灭活，导致抗凝不足，反之CYP450 3A4抑制剂则会增加其抗凝活性及出血风险。

　　需要强调的是，不同NOAC经CYP450代谢比重是不一样的，其中利伐沙班经CYP450代谢比重最大，加上肝内非酶水解比例可达50%，而阿哌沙班和依度沙班则分别为20%和<4%。

　　当然除了P-gp和CYP450以外，还有其他的蛋白，如BCRP（乳腺癌耐药蛋白）和OATP（有机阴离子转运多肽）等外排型转运体也介导了部分NOAC的体内过程。

　　经过上述途径，最终NOAC经尿液和胆汁/粪便排出体外，其中不同NOAC在这两种排泄途径中所占的比例并不一样，比如阿哌沙班及其代谢物中75%是经胆汁/粪便排泄，另外25%则经尿液排泄。

　　不经意的用药陷阱

　　了解上述内容对我们预判NOAC的药物间相互作用十分重要。接下来，我们来看一下NOAC常见的药物间相互作用，这里介绍几个心内科需要重点关注的药物。

　　■胺碘酮

　　胺碘酮，堪称一类万能的抗心律失常药物，应用十分普遍。它主要经CYP450 3A4和CYP2C8代谢，同时也是CYP450 3A4和P-gp的抑制剂。

　　有限的临床研究发现胺碘酮能够增加达比加群和利伐沙班的血药浓度，尤其是在肾功能不全的患者中。因此在这部分人群应尽可能避免应用。

　　■决奈达隆

　　决奈达隆，结构上与胺碘酮相似，具有与胺碘酮类似的电生理特性，因不具有碘从而避免了碘引起的不良反应。它同样也是CYP450 3A4和P-gp的抑制剂，能够显著增加达比加群的血药浓度，尤其是对于中-重度肾功能受损的患者中，因此在肌酐清除率（CrCl）＜50ml/min患者中，应避免与达比加群合用。

　　虽然决奈达隆能够增加Xa抑制剂的血药浓度，但是否能够转化为临床出血风险尚不明确，目前一般建议患者的CrCl在 15-80ml/min时，应避免决奈达隆与利伐沙班联用，以及在肾功能不全患者中联用决奈达隆时应将依度沙班减至半量。

　　■非二氢吡啶类钙通道拮抗剂

　　地尔硫卓和维拉帕米是非二氢吡啶类钙通道拮抗剂，是CYP450 3A4的轻-中度抑制剂，也是P-gp的底物。

　　在达比加群前应用短效维拉帕米会显著增加达比加群血药浓度，因此当CrCl＜50ml/min应避免联用。同样的，地尔硫卓也能够增加利伐沙班的血药浓度，患者CrCl＜50ml/min应避免联用。

　　■其他

　　另外还需要特别强调的是，FDA建议阿哌沙班和利伐沙班应避免与P-gp和CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平、苯妥英钠及苯巴比妥等）联用。

　　并表示对于所有的NOAC，避免与其他酶诱导剂（如扑米酮等）合用可能是合理的。

　　如果不可避免，该怎么办？

　　假如临床上确实需要联合表1中的药物，那么抗凝该如何抉择呢？

　　这时还是建议将NOAC调整为华法林，虽然与NOAC存在相互作用的药物大部分也会对华法林的药代动力学有影响，但是华法林可以根据国际标准化比值（INR）动态调整剂量，维持合适的INR范围，从而保证疗效和安全。

　　参考文献：

　　[1] Wiggins BS， et al. Select Drug-Drug Interactions With Direct Oral Anticoagulants： JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol 2020;75：1341-1350

　　[2] Hellwig T， et al. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Drug Interactions With New Oral Anticoagulants： What Do They Mean for Patients With Atrial Fibrillation？ Annals of Pharmacotherapy 47(11) 1478–1487.

　　[3] Foerster KI， et al. Drug-Drug Interactions with Direct Oral Anticoagulants. Clin Pharmacokinet. 2020 Mar 11.

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