用抗风湿药物期间要“小心肝”！

　　风湿性疾病是一类影响人们健康生活的慢性致残性疾病，严重破坏患者机体活动功能，降低患者的生活质量。保守估计我国风湿免疫疾病患者有2亿，其中骨关节炎患者高达1亿多，痛风患者约1600万，类风湿关节炎患者约500万，强直性脊柱炎患者约500万，系统性红斑狼疮患者约120万。

　　01 哪些抗风湿药会伤肝？

　　风湿病治疗的常见用药可分为以下几类：非甾体类抗炎药（NSAIDs）；糖皮质激素；缓解病情的抗风湿药物（DMARDs，代表药物为甲氨喋呤、来氟米特、柳氮磺胺嘧啶、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素A）;植物药（雷公藤）等。这些药物都会不同程度地造成药物性肝损伤（drug-induced liver injury， DILI）！

　　NSAIDs

　　NSAIDs是使用频率较高的药物，几乎所有的NSAIDs可引起轻度的转氨酶增高，服药者中出现转氨酶异常者可达5%~15%。大部分NSAIDs所引起的肝损伤是肝细胞损伤型为主，部分可引起胆汁淤积。

　　激素

　　激素及其代谢产物均可引起肝脏损害，可以发生在以往没有肝病史的健康者或肝病患者。其表现与各种肝病的表现相同，如肝细胞坏死、胆汁淤积、细胞内微脂肪滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。糖皮质激素常可引起脂肪性肝炎，在长期治疗、胰岛素抵抗、中心性肥胖患者中更易发生。

　　DMARDs

　　慢作用药DMARDs引起肝损伤的机制主要与药物对肝脏的直接毒性有关，Curtis等发现接受DMARDs治疗的类风湿关节炎（n=9755）和银屑病关节炎（n=1108）患者中有14%~35%出现了谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）升高，其中联合使用来氟米特和甲氨喋呤的患者出现肝损伤的风险明显增加。

　　美国食品药品监督管理局（FDA）提醒医务人员，处方来氟米特需定期检测肝功能，至少每个月1次。Grieger等分析了56例服用硫唑嘌呤的患者，41%的患者至少1次AST和（或）碱性磷酸酶（ALP）升高，发生于服药后7~64天。

　　植物药

　　植物药雷公藤治疗自身免疫性疾病有独特疗效，但其肝毒性发生率高，常发生在用药后几小时至几十小时的短时间内。因为肝脏是雷公藤的主要代谢器官，其肝毒性机制包括释放肿瘤坏死因子（TNF）等炎症介质，激活脂质过氧化反应，导致肝细胞坏死。临床表现为ALT升高和肝肿大。

　　02 哪些患者要格外当心

　　应用以上这些容易引发DILI的药物时，一定要密切监测肝脏功能，并正确分析原因，明确诊断，给予及时正确治疗。

　　03 DILI基本治疗原则

　　1. 及时停用可疑致肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；

　　2. 应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；

　　3. 根据药物性肝损伤的临床类型选用适当的保肝治疗。对成人药物性急性肝衰竭（ALF）和亚急性肝衰竭（SALF）早期，建议尽早选用N-乙酰半胱氨酸；糖皮质激素应用于DILI的治疗应十分谨慎，需严格掌握适应证，充分权衡治疗获益和可能的风险。宜用于治疗免疫机制介导的DILI；轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇；胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe）。

　　4. ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

　　参考文献

　　[1] 周颖. 抗风湿药引起的肝损伤[J]. 中国全科医学， 2009， (18)： 1663-1665. doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2009.18.003.

　　[2] 焦健，高歌.激素类药物与肝损伤[J]. 中国社区医师， 2005， 19，1（223）：

　　[3] 刘生云 .抗风湿药物的肝损害[ J] .胃肠病学和肝病学杂志，2008， 17(9)： 622-626 .

　　[4] CURTIS JR， BEUKELMAN T， ONOFREI. Elevated liver enzyme tests among patients with rheumatoid arthritis or psoriatic arthritis treated with methotrexate and/or leflunomide[J]. Annals of the Rheumatic Diseases， 2010，1(1)：43-47.

　　[5] FDA. FDA Drug Safety Communication：New boxed warning for severe liver injury with arthritis drug Arava (leflunomide)[OL]. http：//www.fda.go/Drug/DrugSafe-ty/Postmarket Drug Safety laformation for Patients and Providers/uem218679.html：2010-08-20.

　　[6] GRIEGER DR， HIGGS JB， ROANE D. Azathioprine hepatotoxicity is uncommon in patients with rheumatic diseases[J]. 1999，5(02)：60-64.

　　[7] 中华医学会肝病学分会药物性肝损伤学组.药物性肝损伤诊疗指南（2015版）[J].中华肝脏病杂志2015.11.23.（11）：810-820

39健康网(www.39.net)专稿，未经书面授权请勿转载。