创新PD-1首登国际学术会议舞台自主研发惠及“中国式”肝癌

　　众所周知，中国既是“肝癌大国”，又是“肝炎大国”。中国男性的肝癌发病率在所有恶性肿瘤中排第三位，而女性排在了第六位。其中乙型肝炎（HBV）患者在中国的原发性肝癌患者中占据了80%以上。“乙型肝炎－肝硬化－肝癌”的发展过程被称为肝癌三部曲，很多患者和医生对其并不陌生，因此研究并发现针对携带乙型肝炎登肝癌治疗方法在中国显得尤为重要。

　　2018年10月21日，国家药物临床试验机构主任、南京中医药大学附属八一医院秦叔逵院长团队在ESMO欧洲临床肿瘤学会年会上完成了关于中国自主研发PD-1抑制剂-卡瑞利珠单抗针对晚期肝癌患者展显出良好的临床效果和药物安全性的口头报告。这是中国自主研发PD-1单抗研究成果首次在国际学术会议上完成口头报告。这标志着我国针对晚期肝癌的免疫肿瘤临床研究获得国际标准认可，中国企业的创新药研究能力在国际舞台上得以展现。有乙肝背景的晚期肝癌患者有望在未来通过该药的联合治疗，增长生存获益，延长生存时间，提高生活质量。

　　“中国式”肝癌的前“逝“今“生”，自主研发PD-1带来契机

　　中国作为肝癌及肝炎大国，原发性肝癌已成为第四高发的肿瘤，而肝癌死亡率更是排到了恶性肿瘤中的第二位。据相关报道，中国现有的肝癌患者中有近8成是乙型肝炎患者，而欧美和日本的肝癌发生的主要诱因为丙型肝炎。因此乙肝型肝癌已经成为了不折不扣的“中国式“肝癌。

　　乙肝对肝脏的长期慢性损害成为了诱发肝癌的重要原因。根据国内专家的长期研究，导致我国肝癌高发的罪魁祸首：一个是黄曲霉素，而另一个即是乙型肝炎了。

　　因为肝脏的强效再生能力，被乙肝病毒侵害的肝细胞会不断的修复再生，过度再生的结果即导致肝脏内形成大量以纤维组织为主的硬化结节，不断反复发生后逐渐转变成肝硬化。同时，部分受损的肝细胞在修复过程中可能出现恶变，最终导致肝癌的发生。

　　在目前我国的肝癌患者中，因为前期发病较为隐匿，所以有60%的患者到医院接受癌症筛查的时候已经是癌症的中晚期了。同时绝大多数患者已经合并了乙型肝炎，因此手术治疗和局部治疗的效果都比较局限。另外，现阶段国内针对晚期肝癌一线标准治疗的抗肿瘤药物选择性较少，仅有少数的化疗药物可供使用。结果导致，肝癌晚期患者在接受化疗后的疾病缓解率较低，五年生存率也不尽人意。因此，卡瑞利珠单抗针对“中国式”肝癌的研究对于国人来说意义非凡。

　　当下，免疫肿瘤疗法是肿瘤内科治疗方法中的前沿和热点，免疫肿瘤抑制剂逐渐被临床所认知和运用。在今年10月颁发的诺贝尔医学奖，即是嘉奖美国和日本科学家在免疫抑制剂PD-1/PDL-1和CTLA-4上的杰出贡献。

　　PD-1抑制剂其作用原理是阻止肿瘤细胞表面的PD-L1同人体免疫T细胞表面的PD-1抗原相结合，从而重新赋予T细胞以“火眼金睛”去识别“间谍”肿瘤细胞，被激活的T细胞将会完成其抗肿瘤反应，从起到识别和杀害肿瘤细胞的效果。区别于传统化疗，免疫肿瘤疗法因为是激活自体免疫系统去抗击肿瘤，而非直接杀害肿瘤细胞，在治疗上具有其长效性，低毒性和泛肿瘤性的特点，在多瘤种的治疗中患者均体现出了不同程度生存获益。

　　在刚刚结束的ESMO欧洲临床肿瘤学会年会中，秦叔逵教授团队携我国恒瑞自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗完成了针对乙肝背景下晚期肝癌治疗的临床研究报告。作为首个在国际学术会议上亮相的国产PD-1抑制剂，卡瑞利珠单抗展现出国产PD-1在Ⅱ期临床试验中二线治疗晚期肝癌患者的良好的有效性及安全性。国产PD-1此次在高级别国际学术会议中脱颖而出，为中国的免疫肿瘤治疗指引了道路

　　从柳叶刀到ESMO，恒瑞PD-1独领风骚

　　中国自主研发PD-1卡瑞利珠单抗关于联合“顺铂+吉西他滨”的一线治疗晚期鼻咽癌的临床研究曾刊载在《柳叶刀?肿瘤》上，这是国产免疫药物首次登上国际肿瘤学顶级杂志。秦叔逵教授在本届ESMO大会上的发言，进一步的将国产PD-1卡瑞利珠单抗带出国门，推向世界。

　　秦教授在报告中指出，该研究为卡瑞利珠单抗二线治疗国人晚期HCC的前瞻性、随机、平行对照、全国多中心Ⅱ期临床试验。从2016年11月15日至2017年11月16日，共入组220例受试者（纳入分析217例）。入组标准为经组织学确认的晚期HCC、接受过索拉非尼和/或奥沙利铂为主的系统化疗治疗失败或不可耐受、不适合手术及局部治疗。

　　本次研究的入组患者基线状况较差。首先入组的患者平均年龄相对较轻。在肝癌患者中，患者年龄越小，肿瘤的恶性程度越高，预后越差。其次，该临床试验入组的患者中有84.9%的人携带乙型肝炎，研究对象更加符合中国国情。因此卡瑞利珠单抗能够取得同类研究详尽的临床疗效更显珍贵。

　　关于癌症患者关心的生存数据，国产PD-1上交了一份令人满意的“答卷”。根据盲化独立中心评审（BICR）的评估结果，所有入组患者的ORR（疾病客观缓解率）为13.8%。而纳武利由单抗、帕博利珠单抗和瑞戈非尼的ORR分别为14.3%、16.3%和11%。在疾病客观缓解率上，国产PD-1同国际上的其他PD-1单抗旗鼓相当。而在6个月的总生存率方面，卡瑞利珠单抗的6个月总生存率为74.7%，帕博利珠单抗为77.9%。由此可见，国产PD-1的临床疗效对比国际上同类型的PD-1抑制剂疗效不分上下。

　　药物的安全性也一直是广大患者所关心的问题，秦教授带来的口头报告结果也能大家吃上一颗“定心丸”。在安全性分析中，有90.8%的患者出现了一次不良反应，3级及3级以上不良反应发生率较低，为19.4%，并且没有患者因不良反应退出临床试验。药物的安全性在可预期可控制的范围内。

　　本届ESMO大会上，中国自主研发PD-1卡瑞利珠单抗的临床数据给未来“中国式”肝癌的免疫肿瘤治疗开启了新的思路。在免疫疗法甚嚣尘上的肿瘤临床领域，选择更加有效和更加安全的治疗方式一直是临床工作者和患者的统一目标。因此，在国际上屡获佳绩的卡瑞利珠单抗，其相关的研究无疑对于推进中国未来免疫肿瘤治疗的长远发展起着举足轻重的作用，我们也对拭目以待恒瑞的PD-1在“中国式”肝癌的临床治疗运用。

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