癌症的盘尼西林时刻 从PD-1和PD-L1说起

　　拯救美国前总统Jimmy Carter的新药物正在让具有较差预后的癌症患者多活几年。检查点抑制剂（checkpoint inhibitor）药物已对癌症展开反击吗？

　　当2013年Vicky Brown被诊断患上晚期恶性黑色素瘤时，她非常震惊。即便是采用当时最好的治疗方法，大多数患上她这种疾病的人只能够存活大约6个月时间。

　　但是，她的命运有了好的转机。通过英国黑色素瘤慈善（Melanoma UK）机构，Brown被推荐参加在伦敦马斯登皇家医院（Royal Marsden Hospital）开展的一项实验性治疗的临床试验。在几周内，她接受三次静脉灌注。在第二次灌注后，她觉得她的喉咙和乳房中的肿块消失了。Brown说，“我感到很激动。会诊医生说，他从没有如此快地看到这样的结果。”在初步确诊将近三年之后，她仍然活着。

　　Brown的治疗结果可能是非凡的，但是它们并不是独特的。其他参与类似临床试验的一些人尽管刚开始时具有类似较差的预后，但是在接受治疗十年后仍然活着。乐观的大字标题和栏英寸（即报刊上横占一栏纵占一英寸的广告篇幅）致力于报道这些新的药物，更不用说美国前总统Jimmy Carter宣布它们负责清除他大脑中的潜在致命性的黑色素瘤。

　　这种被称作检查点抑制剂的新一代抗癌药物正在发挥如深远的影响以至于一些科学家正将它视作为癌症治疗的一个转折点。来自美国达纳-法伯癌症研究所的Gordon Freeman说，“黑色素瘤和肺癌曾经被认为是死亡判决，但是它们不再是。它是一场医学革命，而且才刚刚开始。”

　　这种治疗的故事开始于二十世纪六十年代，在那时，一名日本进修医生Tasuku Honjo了解到他的一名亲密的同学死于胃癌。他说，“我的梦想变成治愈癌症。”

　　1992年，这一梦想开始取得实质性进展，那一年，作为京都大学的免疫学家，他正在研究T细胞---识别和攻击入侵的病原体和异常细胞的免疫细胞---有时如何和为何自杀。他发现在一些T细胞表面上产生的一种蛋白，并且猜测它参与这一过程。因此，他称它为程序性死亡分子-1（programmed cell death-1， PD-1）。

　　为了发现PD-1起着何种作用，Honjo在小鼠体内让表达这种蛋白的基因失活。他发现这些小鼠患上自身免疫疾病，包括轻度关节炎、心脏退化和关节病。

　　这提示着PD-1有助阻止免疫系统运转失控。Honjo说，“免疫系统需要制动器和加速器，而PD-1明显是一种制动器。”因此，他开始想知道利用一种药物阻断PD-1是否能够激活免疫系统抵抗癌症。

　　几十年来，药物可能增强免疫系统抵抗癌症的能力---所谓的免疫疗法---的想法一直是一个研究热点。理想上，我们的免疫系统将依靠自身做到这点。但是癌症如此善于在体内茁壮成长和扩散的原因之一就是它能够抑制免疫系统。由于这种原因，大多数常规疗法就是利用化疗或放疗强力地攻击肿瘤细胞。

　　这样的治疗方法发挥着不同程度的疗效，但是它们是非特异性的，除了攻击肿瘤之外，也会伤害健康细胞。此外，作为对它们的攻击作出的反应，癌症不断进化，但是这些疗法不能够跟上癌症进化的步伐。

　　最好是发现一种方法让癌细胞放松对免疫系统的控制，重新激活它以便让它发挥它应当做的任务。尝试过的方法包括一系列疫苗和免疫激活剂，但是没有一种方法能够持续地发挥良好的作用。

　　此后，大约6年前，一种被称作易普利姆玛（ipilimumab，简称为ipi）的药物的临床试验取得令人吃惊的结果：它对黑色素瘤---最为致命的皮肤癌---具有史无前例的效果。在这项临场试验结束一年后，大约45%的病人仍然活着，而在两年后，大约24%的病人还活着---比标准的化疗提高大约4倍。

　　更为显著的是，还有一部分病人似乎完全地摆脱了癌症。作为参与测试这种药物的主要临床医生之一、美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）研究员Jedd Wolchok说，“大约20%的病人存活了超过三年时间。一些人在10或11年后仍然活着。” Wolchok说，一旦病人存活了三年，他们似乎继续活着而没有癌症复发。

　　然而尽管在2011年，ipi被批准在美国用于治疗黑色素瘤，与之伴随的毒性也让很多服用它的人无法对它产生耐受性。它的副作用包括肺炎和肝炎。一些病人因服用它而死亡。

　　问题在于ipi打开一种主要的免疫制动器，让整个免疫系统过度活跃，让健康细胞和癌细胞遭受突然攻击---一种类似于标准化疗时观察到的问题。人们更需要的是一种靶向疗法。

　　这正是Honjo研究的课题。鉴于PD-1是一种仅在免疫系统表面上产生的“受体”分子，他的团队推断肯定有某种东西结合它，从而打开这种制动器。

　　Honjo将PD-1样品寄送给Freeman。Freeman和他的同事利用它对人细胞产生的不同蛋白进行测试以便观察它是否结合某种东西。他们发现它结合一种如今被称作程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1， D-L1）的分子。

　　至关重要的是，他们也发现癌细胞经常产生PD-L1。Freeman说，“我们首先是在卵巢癌癌细胞和乳腺癌细胞表面上发现这种分子的。随后，我们发现它存在许多其他类型的癌细胞表面上，因而意识到在它产生后，它似乎结合PD-1，从而打开这种免疫制动器。这是个‘恍然大悟’的时刻。”

　　Freeman、Honjo和他们的同事们发现位于癌细胞表面上的PD-L1与PD-1达成一种类似停战的和解。这会取消免疫攻击，从而允许癌症不受挑战地增殖。

　　因此阻断PD-1能够阻止癌症吗？为了测试这一想法，Honjo尝试在经基因修饰缺乏PD-1的小鼠体内培养人肿瘤组织。不出所料，他发现这种肿瘤不会生长。

　　下一步就是制造PD-1抗体，以便观察它们是否通过“松开这种制动器”抵抗癌症。它们确实如此，尽管不像将PD-1基因敲除那样那么彻底。但是它足以证实给予免疫系统所需的活化来抵抗癌症是可行的。

　　但是这些发现几乎没有引发人们的任何兴趣，而且被ipi临床试验取得的成功掩盖了。Honjo说，“我试图说服制药行业，但是存在巨大的困难。”

　　随着人们发现ipi的副作用超过它的益处，情形发生变化了。最终，制药行业将注意力转向PD-1系统，该系统涉及免疫系统和肿瘤细胞之间更加特异性的相互作用。

　　如今，这些照亮癌症界的药物被称作PD-1抑制剂。作为开路先锋的两种PD-1抑制剂是纳武单抗（nivolumab， 简称为nivo）和潘布陆利珠单抗（pembrolizumab， 简称为pembro），其中pembro就是被用来治疗美国前总统Jimmy Carter的药物。

　　这些药物让免疫攻击对准癌细胞而不是健康组织，这意味着它们比ipi更加有效和更加温和。作为马斯登皇家医院的一名临床肿瘤学医师，James Larkin说，“它们具有显著少的副作用”，其中Larkin一直在利用nivo、pembro和ipi治疗黑色素瘤或肾癌患者，包括Brown。他说，“不过整体上，来自这些新药物的最大效果是这些疗效有30～40%的机会将会持续几年而不是几个月。”

　　在迄今为止开展过的临床试验中，nivo和pembro通常要优于ipi和现存最好的化疗和放疗，经常导致病人的肿瘤缩小率和存活率加倍，同时产生的副作用更加温和。2014年7月，nivo获得日本监管机构的批准用于治疗已发生扩散的黑色素瘤。此后不久，pembro和nivo在美国获批用于治疗这种疾病。它们也表现出抵抗小细胞肺癌（最常见的肺癌类型）的疗效，其中小细胞肺癌在全世界每天杀死4000多人。

　　这些药物取得如此成功的一个原因是它们重新调动免疫系统，让它持续地进化，从而让肿瘤处于抑制之中，和限制癌症逃避免疫检测和破坏的能力，即便是癌症产生上百种基因突变。Freeman说，“免疫系统并不只看见肿瘤表面上的一个靶标，它看见10个，或者可能50个，因此它如同机关枪扫射般攻击肿瘤，而不是进行一次毫无目标的随意攻击。肿瘤逃避如同机关枪扫射般攻击要困难得多。”

　　尽管nivo和pembro都通过阻断PD-1而破坏它与PD-L1之间的结合，但是第二波旨在阻断PD-1的搭档---癌细胞表面上的PD-L1分子---的药物也正在开发中。迄今为止最为成功的是由基因泰克公司（Genentech）和罗氏公司开发的atezolizumab。最近已证实它有潜力治疗肺癌，它比现有最好的药物多西他赛（docetaxel）多延长病人寿命将近8个月。

　　不过存在一种重大的风险：在服用这些药物的病人当中，它们仅在一部分病人中有疗效。来自美国约翰霍普金斯大学医学院的Julie Brahmer说，“在肺癌中，10名病人中有2或3人产生非常显著的反应，或者说他们的病情在长时间内保持稳定。但是大多数肺癌病人并没有产生反应，而这正是如今的究方向。”

　　另一个大问题是这些药物为何似乎对一些主要的癌症类型（包括前列腺癌、结肠癌和乳腺癌）并没有那么有效。一种可能的原因是一种癌症发生更多的突变，治疗效果就更好，这是因为它会给予免疫系统更多“异常的”分子靶标进行攻击。这可能能够解释为何黑色素瘤、肺癌和肾癌取得最为令人瞩目的治疗结果。由于导致突变的紫外线照射、吸烟和毒素，这些癌症可能要比与环境隔离的组织中的肿瘤拥有更多的突变。

　　一种扩大这些药物治疗效果的方法就是组合使用它们。迄今为止，取得最为显著的治疗结果是在组合使用nivo和ipi治疗黑色素瘤中观察到的。将近60%的病人病情得到缓解，他们的肿瘤缩小30%以上，相比之下，单独服用nivo时，只有44%的病人病情得到缓解，而单独服用ipi时，这一数字为19%。在总共36名接受这种组合治疗的病人当中，12%的人体内的肿瘤完全消失。这些初步的结果也表明80%接受这种组合治疗的病人在治疗后两年仍然活着。

　　Brown参加的就是这种组合治疗的临床试验，这种治疗清除了她体内的肿瘤。她当时并不了解这种疗法，但是她碰巧接受了这种组合治疗。

　　虽然如此，她的故事提醒着人们：即便这些组合治疗发挥着更好的疗效，它们也不保证每次都完美地发挥作用。在接受第一次组合治疗两年后，Brown被告知新的肿块已出现在她的肺部。此后不久，她成为世界上首批再次接受这种疗法的病人之一。当时的时间是去年9月份。仅仅今年2月中旬左右，她接受到一个好消息：她的病情比较稳定。她说，“我感觉非常幸运。我被给予第二次治疗的机会。”

　　一种更好的方法可能是将这些新的药物与其他类型的癌症疗法（如放疗或抗癌疫苗）结合起来，而如今，这正是很多制药公司正在尝试的。

　　基因泰克公司癌症部门主管Dan Chen说，这是因为很多常规方法好比用大锤猛打那样发挥作用，击碎靶细胞。通过产生更多的细胞碎片，它们可能为PD-1抑制剂开辟道路而更好地发挥作用：让重新调动的免疫细胞接触到通常躲藏在肿瘤内部的靶标。

　　迄今为止，没有人知道所有的答案，但是总是觉得癌症治疗进入一个重要的转折点。Chen说，“我们在癌症治疗中处于的地位类似于发现盘尼西林。”尽管盘尼西林本身并不能够治愈所有感染，但是它产生整整一代永久性地改变医学的抗生素，让大多数之前是致命性的感染成为历史。

　　如果这真地是癌症的盘尼西林时刻的话，我们可能看到一些癌症类型面临着类似的命运。其他人也同样地乐观。Brahmer说，“我不愿说C字打头语（C word，编者注：C字母开头的词语多为禁忌语，如代表癌症的Cancer），不过，它将提供潜在地治愈癌症的机会。它是一个非常激动人心的时刻。”

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