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紫苏油自微乳化制剂处方研究

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核心提示:  【摘要】 目的 研究紫苏油自微乳化制剂,探求其最佳处方配比。

  【摘要】 目的 研究紫苏油自微乳化制剂,探求其最佳处方配比。

  方法 通过溶解度实验、辅料正交实验筛选及伪三相图的绘制,以体外乳化实验后的乳滴平均粒径大小为指标,对药物、表面活性剂、潜溶剂的用量比例进行筛选,寻找出紫苏油自微乳化制剂的最佳处方配比搭配。

  结果 在紫苏油的自微乳化制剂处方中,当表面活性剂选用Cremophor EL-35、潜溶剂选用丙二醇时,其乳化效果较优。结论紫苏油自微乳化的最佳处方比例为紫苏油∶Cremophor EL-35∶丙二醇=35∶50∶15。

  【关键词】 紫苏油;自微乳化;伪三相图;处方  自微乳化药物传递系统(self-microemulsifying drug delivery system,SMEDDS)是微乳形成的前体,是一种由药物、油相、表面活性剂及潜溶剂组成的均一、透明溶液。

  这一系统的基本特征是在胃肠道蠕动下能自发形成水包油型微乳,从而依靠细小乳滴的巨大比表面积而显著改善水不溶性药物在胃肠液中的溶出度,大大增加药物的生物利用度;同时可增加药物稳定性,避免了药物与胃肠的直接接触,降低药物的刺激性。

  紫苏油(perilla frutescens oil)富含人体必需脂肪酸ω-亚麻酸,具有降血脂、降血压、抗血栓、抗过敏反应、抗癌等药理活性[1],将其开发成保健品乃至药品有较为广泛的应用前景。紫苏油的碘价为175~194,酸价为1~6[2]。理化性质表明其有一定的脂溶性、易化,有潜在刺激危险性。

  因此,将紫苏油开发为自微乳化制剂,较普通制剂的优点在于制剂口服自微乳化后,依靠巨大比表面积使紫苏油高度分散在胃肠道中而被充分吸收,并且细小乳滴有较高的淋巴系统靶向性。通过上述两部位的高效吸收,显著提高紫苏油的生物利用度。

  1材料和方法  1.1仪器和试药 紫苏油(洮南市北方药用植物研究开发中心);Tween-20、Tween-80、聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL-35)(南京威尔化工有限公司);丙二醇、甘油、PEG-400均为药用规格; Zetasizer Nano S型纳米粒度仪(英国马尔文仪器有限公司);80-2型离心机(上海手术器械厂)。

  1.2溶解度实验称取Tween-20、Tween-80、Cremophor EL-35、丙二醇、甘油、PEG-400适量,分别加入等量紫苏油中,溶液涡旋混匀,5 000 r/min离心2 min,观察溶解情况。

  1.3处方辅料筛选根据Constantinides[3]处方选择原则:处方应最简单有效;辅料的种类选取以少为好,毒性最低;制剂应该对药物有稳定的溶解能力。

  Pouton[4]对Tween-85-中链三酰甘油系统研究指出:表面活性剂在20%~50%(W/W)的范围内乳化速率基本一致,并且还认为表面活性剂含量不是处方的最主要因素,自乳化后的乳滴粒径是唯一重点考察目标。

  在脂溶性药物给药系统研究中发现,潜溶剂用量一般控制在10%~20%范围内,即可得到粒径<100 nm的乳滴[5]。因此,选择紫苏油∶表面活性剂∶潜溶剂各相重量比为35%∶40%∶15%作为基本处方,进行体外乳化实验,以粒径大小作为考察指标,设计正交实验筛选辅料。

  1.4体外乳化实验称取0.5 g紫苏油自微乳化制剂,滴加于1 000 mL 37℃的0.1 mol/L HCl溶液中,50 r/min转速条件温和搅拌,乳化后,以Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定其自乳化液粒径大小。

  1.5处方三相图的绘制在确定处方辅料后,以紫苏油、Cremophor EL-35及丙二醇为三相,不同比例配比设计实验,再以乳化效果和粒径大小为衡量指标,绘制三相图,寻找自微乳化效果较好的区域,据此找出最佳的处方配比。

  2结果  2.1溶解度实验由实验观察到,Tween-20、Tween-80、Cremophor EL-35可与紫苏油较好相溶,可作为表面活性剂;甘油、PEG-400、丙二醇溶液可与紫苏油较好相溶,可以作为潜溶剂。

  2.2辅料筛选(表1)可以看出Cremophor EL-35乳化能力最强,Tween-80次之,Tween-20最弱;潜溶剂选择丙二醇较好。第4组和第7组处方,在体外乳化实验后,其溶液均一透明,泛淡蓝色乳光,粒径<100 nm,达到自微乳化制剂对粒径的要求,但是两者相比较,第7组处方较为理想。因此,处方辅料以Cremophor EL-35和丙二醇较优。

  2.3各相最佳比例筛选及处方确定(图1)将紫苏油、Cremophor EL-35、丙二醇按不同比例混合,按照体外乳化实验项下条件乳化后,测定平均粒径大小,绘制伪三相图,寻找各相最佳组成配比。可以发现在图1所显示的点状区域内制剂澄清度好,乳化后所得粒径<100 nm,自乳化效果相对较好。

  自微乳化制剂一般常制成软胶囊或者硬胶囊剂型,中长链醇类潜溶剂可能会穿透囊壳,降低制剂的溶解力[6]不足之处,其亦有助于促进溶解表面活性剂及药物,并能降低界面张力,增加界面膜的流动性,调剂HLB值[7]等优点。

  因此,考虑载药量、乳化粒径控制要求以及胶囊制剂稳定性等方面综合因素,最终选择紫苏油∶Cremophor EL-35∶丙二醇=35%∶50%∶15%为本制剂的处方,乳化实验后,粒径分布(图2)。

  3讨论  在自微乳化制剂中,药物的性质和用量对其乳化效果影响较大。若药物在油相、表面活性剂及潜溶剂中的溶解度不理想,都不易制备成理想的自微乳化制剂。

  紫苏油是一种挥发油,具有一定的脂溶性,在溶解度实验中,紫苏油能直接与表面活性剂、潜溶剂较好的互溶,通过高速离心,无分层现象。所以,在制剂处方中没有再以油相溶解稀释主药,目的是保证处方的简洁性。自微乳化制剂的特征为均一透明的溶液。

  文献报道[3],当亲水性表面活性剂HLB>12,容易制得自乳化制剂,实验中,所选取的非离子表面活性剂亦遵循这一原则。通过正交对辅料筛选发现: Cremophor EL-35较Tween-80乳化性稍强,潜溶剂丙二醇效果较优。

  在体外乳化实验中,剂量选择0.5 g,选用1 000 mL 37℃的0.1 mol/L HCl溶液中,50 r/min转速条件温和搅拌作为乳化介质条件,目的是尽量模拟药物在人体内胃肠道的情况。

  在处方最佳比例筛选实验中发现:当以少量乳化介质进行图1中所示阴影区域内制剂体外实验,虽能得到小于100 nm粒径的乳滴,然而增加乳化介质用量后,粒径反而会增大,有少量极细小的油滴挂壁容器现象。

  这可能和高浓度潜溶剂增溶主药有关,当潜溶剂浓度下降后,HLB值变化,界面张力增加,界面膜的流动性变差,从而导致上述现象出现,可以通过增加调节表面活性剂用量解决。在制剂处方筛选中,我们排除了此类比例搭配。

  参考文献  [1]王威,闫喜英,王永奇.紫苏油药理活性研究进展[J].时珍国医国药,2001,11(3):283.

  [2]郭新竹,宁正祥.保健食用油——紫苏油研究进展[J].食品科技,2001,27(4):6-7.

  [3]Constantinides PP.Lipid microemulsions for improving drugdissolution and oral absorption:physical and biopharaceuticalaspects[J].Pharm Res,1995,12 (11):1561.

  [4]Pouton CW.Lipid formulation for oral administration of drugs:nonemulsifying, self-emulsifying and"self-microemulsifying"drug delivery systems[J].Eur J Pharmac Sci,2000,11(Suppl):S93.

  [5]Delivery systems for hydrophobic drug[P].United StatesPatent:6096338.2000 08-01.

  [6]沈熊,吴伟.自乳化和自微乳化释药系统[J].复旦学报(医学版),2003,30(2):181.

  [7]Craing DQM,Lievens HSR,Pitt KG,et al.An investigationinto the physic-chemical properties of self-emulsifying measu-rements and particle size analysis[J]. Int J Pharm,1993,96(1-2):147.

(实习编辑:张丽娟)

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