争议多多 甲流新药“金花清感”

　　2009年12月17日，耗资1000万元的科技攻关项目“金花清感”新药研发情况通报会举行。按照官方描述，“经过6个月的科研，临床研究和基础研究都证实了‘金花清感方’是治疗甲型H1N1流感的有效方药，与目前国际上临床治疗甲型H1N1流感公认的推荐用药效果相当，而且尚未发现服用‘金花清感方’后的不良反应，具有重大的开发价值和应用前景。”

　　北京市中医药管理局局长赵静介绍说，早在2009年10月底，北京市已在20家设有中医儿科的中医医院，向社会公布了“金花清感”儿童方。北京市还投入7000万元，贮备200万人份“金花清感”，以替代进口“达菲”。赵静还称，“金花清感”目前还只是治疗甲流普通患者，北京市仍将继续深入开展中西医结合治疗重症患者的研究。

　　会议还称，明年1月，“金花清感”医院制剂将正式取得生产许可。但与此同时，官方又称，“金花清感”正在按照中国新药审批标准和流程进行临床前研究，新药的研发工作已经开始，北京相关部门已经启动了“金花清感”国内与国际专利的保护程序，境内外专利申请已被国家知识产权局受理。

　　6个月、1000万元催生出来的“金花清感”似乎将成为呼之欲出的救世“良药”，但记者在走访了朝阳医院、地坛医院、海淀医院等参与临床研究的多家医院后却发现，整个“新药”研制过程一片混乱，迄今几方面的当事者甚至解释不清该研究项目究竟走到了哪一个环节。

　　故纸堆里扒拉出来的“秘笈”

　　尽管赵静认为“敢不敢、能不能单纯用中药来治疗甲型流感，谁都心中没底”，但2009年6月初北京市政府1000万元的紧急拨款，催生了“金花清感”的项目启动。作为该项目领衔人之一的中国工程院院士李连达表示，“金花清感方”是中国工程院院士王永炎和地坛医院的一些中医专家从古方中挑选出来的。

　　“反对中药治疗甲流的人，是不明白历史。”参与“金花清感”研制的地坛医院中西医结合中心主任医师王融冰说。通报会上，赵静特别指出“金花清感方”以2000多年治疗发热性传染病历史经验的“麻杏石甘汤”和具有200多年治疗温热疫病历史经验的“银翘散”为基础方。王融冰说，最终方子的出台经过了中医药专家们的临床实践和反复讨论，用赵静的话说，“光病人的舌象就收集了几百余组”。

　　而此前因2003年治疗SARS而研制推出，如今已列入卫生部2009年《人感染甲型H1N1流感诊疗方案》治疗甲流推荐用药的连花清瘟胶囊，也是由中医治疗传染病的经典名方――“麻杏石甘汤”和 “银翘散”研发而成。

　　“连花清瘟胶囊”的主要成分为连翘、金银花、炙麻黄、炒苦杏仁、石膏、板蓝根、绵马贯众、鱼腥草、广藿香、大黄、红景天、薄荷脑、甘草。而“金花清感方”以玉叶金花、金银花、竹叶、甘草、连翘、苦桔梗等为主要成分，但其配方用量尚在保密当中。对照可知，两者的组分存在一定相似。

　　“古人把所有的感冒都归为一类，所以古人用来治疗感冒的方子都应该可以用来治疗甲流。”李连达告诉《科学新闻》。作为中药专家，李连达的此类观点在中医界具有一定的代表性。但他继续补充说，这项北京市的研究课题是针对甲型H1N1病毒进行的，有更强的针对性。

　　与李连达的说法相左，大多中医工作者认为，只有西医才会针对病原体进行治疗，中医则更多的是对症治疗，而不会关注病原体是否是哪种病毒。

　　黑龙江中医药大学教授常存库告诉本刊，中医都是症候治疗，从来不会针对特定病毒，而7个月就研发出针对甲流的新药，没有这种可能性。

　　没有双盲对照的“循证医学”

　　“金花清感”的项目组在发布会后接受媒体采访时，表示“金花清感”的临床治疗效果经过了严格循证医学方法的评估。

　　“循证医学的评估标准对于中药的评估同样适合，”中国循证医学中心主任李幼平告诉《科学新闻》。但记者调查中涌现的诸多疑点却反映出该临床研究的不规范与不严谨。

　　之前，作为项目负责人，朝阳医院的院长王辰介绍，他们筛选了1200多个甲型流感确诊病例，最后选出410余例，并且每个病人都首先经过伦理委员会批准，而所有患者均签署知情同意书。从7月25日，第一例志愿者入组开始，整个的“410例”患者以大随机来分组。

　　王辰“每个病人都首先经过伦理委员会批准”的说法遭到了一位不愿具名的临床医生的质疑：“按照王辰说法，朝阳医院只进行410多例病人的伦理审查就已经手忙脚乱了。”通常情况下，医学伦理委员会只是对某个临床试验项目进行审批，而不针对单个具体病人，而只有器官移植一类的才进行单个病人的审批。

　　循证医学研究中的随机双盲对照，应该尽力避免有选择性的治疗病人。不过，对于410例轻症患者，朝阳医院感染科主任医师曹彬否认存在“刻意筛选”的情况：“对于病例，我们是有一定的规则的，必须是H1N1阳性，又有十几条关于轻症的限定症状。”

　　记者从临床试验官网(美国国立卫生研究院建立的临床研究公共数据库)查到了一些详情。此项临床研究中，对于入选的病人须符合三项条件：实验室检测感染H1N1;年龄在14~70岁之间;在有患病症状(体温≥37.5℃并伴有至少一项呼吸道症状，如咳嗽、咽痛、鼻塞等)72小时以内。而同时将已注射流感疫苗，在过去两周内已服用抗甲流中药、抗病毒及抗生素药物，免疫缺陷，心肺肝肾功能不全等条件的病人排除掉。

　　试验设置了四个对照组：空白组(即不接受任何抗病毒治疗)、达菲组(75mg，每天两次，服用5天)、中药组(200ml汤剂，一天四次，服用5天)、中药加达菲组(服用剂量和方法为二者相加)。检测的指标包括了退烧时间、呼吸道改善的时间及病毒杀灭的时间。

　　曹彬承认，此项试验并没有和一些传统治流感的中药如板蓝根对照，也没有设立安慰剂对照，但“我们在实验过程中排除了自愈因素的干扰”。

　　曹彬并未解释如何排除自愈因素的干扰，甚至就其合作医院对于轻症患者是否严格进行患者状况追踪的疑问，曹彬也表示“不敢定论，不能保证他们就按照我们的规则去做了”。

　　对于研究结果所显示的，相对于空白组的“疗效”，一位不愿透露姓名的医生指出，中药组每天凭空多喝了约800ml的水，“不知道空白组有没有每天也补充同样量的水”。而佑安医院的一位医务人员也指出，“它(金花清感方)是一个中药方，不是一个中成药，病人很明显知道自己吃的是什么，这样的话就不是双盲，连单盲也没有做到。”

　　“没有用双盲，这是很大的遗憾。”曹彬告诉《科学新闻》，在接下来的中药治疗重症患者中，会考虑采用双盲的方法。

　　“四期临床”显示疗效比达菲好!?

　　前述临床试验官网反映出，整个临床试验的时间是从2009年7月至11月，但受试人数却仅显示为102人，而不是之前的410人。当记者询问为什么报道中出现“410人”“200余人”“102人”等不同的受试人数，曹彬表示，“410人”是对于四个对照组来说的，而“200余人”则是两个对照组。

　　临床的具体结果在注册信息中没有反映，但根据王辰在此前的新闻发布会上报告的结果，“如果按自然病程不用药的话，发热时间平均为26小时，‘金花清感’可以缩短为16小时。”同时，“用‘金花清感’以后，(呼吸道)症状的痊愈和改善比例为95.1%，不用药的话，对照组痊愈和改善的比例为89.3%”。

　　从迄今为止各种渠道发布“疗效指标”上，并没有显示，中药组与达菲组在治疗甲流上的差异。“在综合评价上我们也有指标，但没有说疗效就比达菲要好。”曹彬说。

　　对于即将进行的以“金花清感”治疗重症甲流患者研究的消息，王融冰表示，“中药在甲流的重症治疗中肯定不能做主打药，但还是要挑战极限。”而一些医生则直言不讳地指出：“还拿来治疗重症，有些重症病人呼吸都困难，能吃得下中药么?”

　　临床试验官网在进一步的描述中提到，WHO推荐的抗病毒药达菲由于储量有限及出现的抗药性使得人们有所顾虑，而中药则包含了几种治疗甲流的基本药材，且通过随机对照试验发现，中药对于治疗甲流安全而有效。该注册信息同时显示，此为临床第四期试验。

　　对于基础和临床同步进行，短短5个月内做到了四期临床应用，前述医生觉得不可思议：“前面的三期临床，在5个月内做完，你信么?”

　　――事实上，新药审批只要求有三期临床检验。所谓“第4期临床”其实是新药上市后继续做跟踪调查，不是审批必需的。这一“临床第四期试验”居然出现在临床第一、二、三期试验结果公布之前，也出现在新药上市之前!同时，这一“四期临床”居然设立了这么多所谓的“对照组”!

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