2型糖尿病治疗药物进展

　　糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是一种由于胰岛素分泌不足（绝对不足/相对不足）或作用缺陷而导致的慢性疾病。在 DM 情况下，体内葡萄糖不能被有效利用而导致高血糖（高糖血症），长期高血糖会严重损害患者的神经系统、血管、肾脏、眼和心脏等，同时患者有较高发生感染的风险。在 2 型糖尿病（T2DM）中，患者体内能够产生胰岛素，但因胰岛素作用缺陷（也称胰岛素抵抗）或胰岛素分泌相对不足，从而导致血糖升高。根据国际糖尿病联盟（IDF）统计，2014 年全球共有 DM 患者 3.87 亿，其中 T2DM 约占总数的 85%~95%，此比例甚至可能更高。

　　此前临床用于治疗 T2DM 的药物主要有磺酰脲类药物（SUs）、格列奈类药物（Glinides，非磺酰脲类促胰岛素分泌剂）、双胍类药物（Biguanides）、噻唑烷二酮类药物（TZDs，格列酮类）、α 葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）以及经皮下注射的胰岛素及胰岛素类似物。近几年对 DM 的治疗除了以上药物治疗以及饮食控制和适度锻炼外，又出现了一些新型药物。本文就近年来通过美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的新型药物做简要概括。

　　1、胰高血糖素样肽 1（GLP-1）受体激动剂

　　GLP-1 是一种内源性肠促胰岛素激素，具有 30 个氨基酸，由肠粘膜 L 细胞分泌。GLP-1 主要通过促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌而实现降血糖作用。GLP-1 一方面作用于胰岛 B 细胞，刺激 B 细胞增殖和分化，抑制 B 细胞凋亡，促进胰岛素基因转录、增加胰岛素合成和分泌；另一方面作用于胰岛 A 细胞，抑制胰高血糖素分泌。GLP-1 还可以延缓胃排空速度，抑制食欲，减少进食量。GLP-1 具有高度血糖浓度依赖性，随血糖浓度降低而效果减弱，避免了低血糖的出现。然而，内源性 GLP-1 由于在体内迅速被二肽基肽酶 4（DPP-4）降解，半衰期很短（约 1-2 分钟），并不适合用于治疗 T2DM。因此，具有 DPP-4 抗性的 GLP-1 受体激动剂就可起到类似 GLP-1 作用的效应，从而被开发用于治疗T2DM。自 2005 年由 Amylin 制药公司及礼来公司共同研发的第一个 GLP-1 受体激动剂艾塞那肽（依克那肽，Exenatide）上市以来，此类药物的研究和临床应用有了飞速的发展。目前在我国已经上市 2 种 GLP-1 受体激动剂，艾塞那肽和利拉鲁肽。

　　1.1 利拉鲁肽（Liraglutide）

　　利拉鲁肽是一种酰化 GLP-1 受体激动剂，于 2010 年通过 FDA 新药批准。利拉鲁肽在天然 GLP-1 分子中替换一个氨基酸，且在第 26 位赖氨酸上增加一条由谷氨酸介导的 16 碳棕榈脂肪酸侧链，与 GLP-1 有 97%同源性，在保留 GLP-1功效的同时克服了易被体内 DPP-4 降解的缺点，经皮下注射给药后 9～12 h 可达到血浆峰浓度，半衰期可长达 13 h，因此可每日 1 次给药。

　　在一项为期 52 周的多中心、随机、双盲临床试验中，将患者糖化血红蛋白（HbAlc）变化作为药效评估依据。与格列美脲（SUs）8.0 mg·d-1 剂量相比，利拉鲁肽 1.2 mg·d-1 或 1.8 mg·d-1 治疗 T2DM 时，患者 HbAlc 降值更大（-0.84%、-1.14%对-0.51%），且此值随治疗时间延长保持稳定，治疗达标（HbAlc≤6.5%）患者明显较多（28%、38%对 16%）；另外，与由口服药改为利拉鲁肽治疗相比，初始使用利拉鲁肽治疗的患者，HbAlc 降低较明显（利拉鲁肽 1.8 mg·d-1 治疗时-1.6%对-0.71%），提示早期使用利拉鲁肽治疗可达更佳效果。

　　利拉鲁肽的不良反应包括与口服降糖药联合使用时可能引起的低血糖现象（3%）以及胃肠道症状，表现为胃肠道功能紊乱（≥10%），如恶心、呕吐、腹泻等，胃肠道反应是与剂量相关的，且随着治疗时间延长而逐渐耐受。利拉鲁肽还可能引起免疫反应从而导致抗利拉鲁肽抗体产生。在第 3 期临床试验中，在 4％～13％的患者身上发现抗利拉鲁肽抗体。但在试验科目范围内这些抗体似乎并没有改变利拉鲁肽的功效。另外，利拉鲁肽在儿科方面的使用还未见研究，因此不建议推荐给年龄低于 18 周岁的人群使用，其在哺乳期使用的安全性也还没有确定。药品生产商目前的推荐是不要在怀孕和哺乳期间使用利拉鲁肽。

　　1.2 阿必鲁泰（Albiglutide）

　　阿必鲁泰是具 DPP-4 抗性的 GLP-1 二聚体与人血清白蛋白的融合体，这种结构特征可使它保持长时间 GLP-1 的活性，仅需每周皮下注射给药 1 次。阿必鲁泰于 2014 年 4 月通过 FDA 新药批准。

　　阿必鲁泰的多项 3 期临床试验均已完成，在这些研究中，对阿必鲁泰与安慰剂及其他 T2DM 药物的作用进行了比较。其中一项为期 52 周的多中心、随机、双盲临床试验中[13]，阿必鲁泰（30 mg·w-1）与安慰剂作为吡格列酮的辅助药物，结果显示阿必鲁泰组患者 HbAlc 降值（-0.81%）明显大于安慰剂组（-0.05%）；在第 52 周时阿必鲁泰组患者空腹血糖（Fasting plasma glucose，FPG）明显低于试验初始阶段（降低 23.1 mg·dL-1），而使用安慰剂患者 FPG 略有增高（增高6.4 mg·dL-1）；两组患者体重均无明显变化。

　　阿必鲁泰最常见的不良反应是腹泻、恶心、呕吐等胃肠道不适（29%），其他常见不良反应包括头痛、头晕和上呼吸道感染（10%）；使用阿必鲁泰还可能引起尿路感染和鼻咽炎。另外有人认为，使用阿必鲁泰可能引起胰腺炎及甲状腺癌，但尚未得到证实，有关阿必鲁泰的不良反应还在进一步临床试验中。

　　1.3 Dulaglutide

　　Dulaglutide 是一种与人的 IgG4 Fc 段共价连接的具有 DPP-4 抗性的 GLP-1类似物，药物作用机制与利拉鲁肽相似，于 2014 年 9 月通过 FDA 新药批准，随即在美国及欧洲上市（商品名：Trulicity），尚未在中国上市。Dulaglutide 在人体内吸收缓慢但吸收率高，给药后约 48h（24h~72h）达到血浆峰浓度，用于治疗 T2DM 时每周一次皮下注射。

　　在 Dulaglutide 单药给药剂量为 0.75 mg 和 1.5 mg（每周一次）的临床试验中，它可使 T2DM 患者 HbAlc 降低 0.7%、1.5%，FPG 降低 13 mg·dL-1、43mg·dL-1。Dulaglutide 的使用安全问题与其他 GLP-1 受体激动剂类似，即低血糖和胃肠道问题；目前认为，它应该沿用其他 GLP-1 受体激动剂中所有建议。

　　2、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂

　　DPP-4 抑制剂是另一类与 GLP-1 密切相关的 T2DM 药物。人类 DPP-4 由 766个氨基酸组成，可降解人体内源性 GLP-1，其催化区内含有催化三联体（Ser630-Asp708-His740），DPP-4 活性形式为同型二聚体。DPP-4 抑制剂能可逆的与 DPP-4 催化区 Ser630 残基共价结合而抑制体内 DPP-4 的活性，降低其对内源性 GLP-1 的降解。由于 DPP-4 抑制剂的作用机制仅增加生理浓度的 GLP-1水平，不同于 GLP-1 受体激动剂的作用效果，因此，一般认为 DPP-4 抑制剂治疗 T2DM 的安全性优于 GLP-1 受体激动剂。

　　2.1 利拉利汀（Linagliptin）

　　利拉利汀结合运动与饮食调节，可改善 T2DM 患者的血糖状况，于 2011 年通过 FDA 新药批准，FDA 推荐的使用剂量为 5 mg，每天 1 次。一项为期 24 周的多中心、随机、双盲临床试验中[19]，HbAlc 基线水平为 8.0%的 T2DM 患者分别接受利拉利汀（5 mg·d-1）和安慰剂治疗；24 周后，利拉利汀组患者 HbAlc 水平较安慰剂组显著降低（P<0.0001）。与安慰剂组相比，利拉利汀能显著改善患者 FPG 和餐后 2h 血糖（2-PPG）。

　　利拉利汀的安全性与耐受性良好，患者主要出现的不良反应（>5%）包括上呼吸道感染、流鼻涕、咽喉痛、头痛等。使用利拉利汀后低血糖发生率与安慰剂组相当，与其他 DPP-4 抑制剂类似。罕见、严重的不良反应已有报道，主要包括荨麻疹、局部皮肤脱落、支气管痉挛、血管神经性水肿及胰腺炎等。

　　2.2 苯甲酸阿格列汀（Alogliptin）

　　阿格列汀是最新被 FDA 批准的 DPP-4 抑制剂类药物，与其他 DPP-4 抑制剂相比，它对 DPP-4 有最强的选择性，可用于成年 T2DM 患者的单药治疗或联合治疗，联合应用效果更佳。

　　一项为期 2 年的多中心、双盲、主动对照临床试验结果显示，在与二甲双胍（1500 mg·d-1）联合治疗时，阿格列汀 12.5 mg·d-1 组、25 mg·d-1 组患者HbAlc 降值（-0.68%，-0.72%）大于对照组（-0.59%），各组患者体重变化无明显差异。在阿格列汀联合治疗安全性的研究中发现，患者出现上呼吸道感染、头痛、鼻咽炎等口服降糖药所致常见不良反应，阿格列汀组与对照组无明显差异。

　　3、钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂

　　SGLT2 抑制剂能特异性抑制肾小球近端小管对葡萄糖的重吸收，使大量葡萄糖从尿液排出而降低血糖。临床研究表明，SGLT2 抑制剂具有较好的药效、安全性和耐受性，能够有效降低血糖，成为治疗 T2DM 的新型药物。

　　3.1 卡格列净（Canagliflozin）

　　卡格列净于 2013 年通过 FDA 新药批准，是第一个获得 FDA 批准用于治疗T2DM 的 SGLT2 抑制剂类药物。

　　一项为期 26 周的随机、双盲临床试验[24]对卡格列净的药效进行了研究，给患者分别服用安慰剂和卡格列净（100 mg·d-1、300 mg·d-1）。试验结束时，卡格列净 100 mg·d-1 组、300 mg·d-1 组患者 HbAlc 降值均明显大于安慰剂组（-0.99%、-1.25%对-0.02%），患者体重变化同样较明显（-2 kg、-3 kg 对 0 kg）。

　　而另一项为期 52 周的临床试验则显示，卡格列净 100 mg·d-1 组、300 mg·d-1组患者 HbAlc 分别降低了 0.87%和 1.15%，其中 300 mg·d-1 组患者体重平均下降 3 kg，而 100 mg·d-1 组患者体重无明显变化。

　　T2DM 患者使用卡格列净发生的常见不良反应有生殖系统真菌感染（3.76%）、尿路感染（1.19%）和低血糖（1.13%），其他不良反应包括尿频和腹泻。

　　3.2 达格列净（Dapagliflozin）

　　达格列净于 2014 年通过 FDA 新药批准，是 FDA 批准的第二个用于治疗T2DM 的 SGLT2 抑制剂类药物。口服达格列净，2h 后可达血浆峰浓度；口服 10mg达格列净的生物利用度为 78%。

　　一项为期 48 周的临床试验对达格列净的药效进行了研究。在与吡格列酮（TZDs，30 mg·d-1）联合治疗情况下，给患者分别服用安慰剂和达格列净（5mg·d-1、10 mg·d-1）。试验 24 周后，达格列净 5 mg·d-1 组、10 mg·d-1 组患者 HbAlc 降值均大于安慰剂组（-0.82%、-0.97%对-0.42%），FPG 变化差异同样较大（-24.9 mg·dL-1、-29.6 mg·dL-1 对-5.5 mg·dL-1）。试验 48 周后，各组患者 HbAlc 与 FPG 变化情况与上述结果相符（HbAlc：-0.95%、-1.21%对-0.54%，FPG：-22.8 mg·dL-1、-33.1 mg·dL-1 对-13.1 mg·dL-1）。

　　T2DM 患者在使用达格列净后常见的不良反应为生殖系统真菌感染（3.9%~6.6%）和尿路感染（3.9%~6.9%）[28]，其他不良反应还包括鼻咽炎、背痛、尿频、恶心、流感及血脂异常等。

　　3.3 Empagliflozin

　　Empagliflozin 是最新被 FDA 批准的 SGLT2 抑制剂类药物，单用或与其他抗高血糖药物联合应用 empagliflozin，均能改善 T2DM 患者血糖和血压控制情况、减轻体重等。

　　一项为期 24 周的临床试验对 empagliflozin 的药效进行了研究：给患者（HbAlc 基线水平为 7.9%）分别服用 empagliflozin （10 mg·d-1、25 mg·d-1）和安慰剂，试验结束时，实验组患者 HbAlc 较安慰剂组明显降低（-0.66%、-0.78%对+0.08%），FPG 变化差异同样明显（-19.44 mg·dL-1、-24.48 mg·dL-1 对+11.7mg·dL-1）；另外，对体重与收缩期血压的监测同样显示了 empagliflozin 对 T2DM患者的有利作用。另一项为期 24 周的临床试验则研究了在与二甲双胍联合治疗中 empagliflozin 的药效[30]：各组患者（HbAlc 基线水平为 7.9%）分别在服用二甲双胍（1500 mg·d-1）的同时服用 empagliflozin（10 mg·d-1、25 mg·d-1）或安慰剂，试验结束时得到的结果同样显示了 empagliflozin 对 T2DM 患者的治疗作用（HbAlc 降值：-0.7%、-0.77%对-0.13%，FPG 变化：-19.98 mg·dL-1、-22.32mg·dL-1 对 6.3 mg·dL-1）。　使用 Empagliflozin（25 mg·d-1）单药治疗的常见不良反应主要有鼻咽炎（5%）、尿路感染（4%）和血脂异常（4%）。

　　4、胰岛素吸入制剂

　　胰岛素是控制高血糖的重要和有效手段，但传统胰岛素药物作为针剂，为其推广带来某些不便，因此，更为方便安全的胰岛素给药方式成为关注热点。2014年，FDA 批准吸入型胰岛素 Afrezza 用于治疗成人 DM，使其成为 2006 年以来首款在美国上市的吸入式胰岛素治疗药物。

　　Afrezza 是一种速效粉末状胰岛素，在饭前或餐后 20 分钟内使用。在一项为期 24 周与口服抗 DM 药物联合治疗的研究中[31]，给 T2DM 患者分别使用 Afrezza与吸入型安慰剂。在第 24 周时，Afrezza 组患者 HbAlc 降值较安慰剂组明显更大（-0.82%对-0.42%）。

　　使用 Afrezza 的常见不良反应有低血糖、咳嗽，以及咽喉痛或刺激，在使用Afrezza 的哮喘和慢性阻塞性肺部患者中已有急性气管痉挛的报告，慢性肺病患者禁用。关于 Afrezza 用于儿科患者以及其他不良反应的评价尚在进一步临床试验中。

　　5、结语

　　随着社会整体生活水平的提高，T2DM 患病率逐渐升高，而相应的治疗药物也在快速发展，早期的 T2DM 药物已经不能满足当代人们的需求。综上所述，作用机制及药效各不相同的药物在不断的被研发出来，充分认识各类药物的特点可对 T2DM 的治疗起到良好的指导作用。相信随着研究的深入、对各种药物不良反应的认识， T2DM 药物治疗会有更好的前景。