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“二联疗法”根除幽门螺杆菌,这个新方案到底怎么样?

2020-02-05 00:00:03医学界
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核心提示:根除Hp新方案:高剂量二重疗法。

  幽门螺杆菌( Helicobacter pylori,Hp)是引起胃十二指肠疾病最重要的危险因素之一,世界范围内人群感染率约为50%-60%,中国人群感染数约7亿,大部分无症状,仅10%-20%的人群发展为胃十二指肠溃疡,1%-2%发展为胃癌或者胃黏膜相关淋巴瘤。

  Maastricht V/Florence 共识和多伦多共识、国内第5次幽门螺杆菌诊治共识意见均推荐含铋剂四联疗法(Bismuth quadruple therapy ,BQT) 和非铋四联疗法作为治疗成年人Hp感染的一线策略。

  含铋剂的四联疗法根除Hp,虽然根除率提高,但由于铋剂使用相关的药物不良反应、药物成本以及抗生素耐药率等问题,使根除Hp仍然困难重重。因此,不断优化Hp根除方案具有重要意义。

  01 高剂量二联疗法的有效性及安全性

  过去几十年,阿莫西林、克拉霉素、质子泵抑制剂(PPI)三联方案曾是根除Hp的一线治疗方案,近年来据报道国内克拉霉素耐药率在50%左右,甲硝唑耐药率在58% -100%之间,左氧氟沙星在42%-45%之间,到目前为止,Hp对阿莫西林的耐药性仍然普遍少见。

  随着抗生素耐药率的增加、四联方案药物成本高、抗生素相关不良反应等因素导致患者依从性差,最终显著影响Hp根除率,因此提出更有效的Hp根除方案具有重要临床意义。

  近年来多项研究先后提出PPI联合阿莫西林的高剂量二联疗法,高剂量二联疗法(high-dose dual therapy, HDDT)定义为阿莫西林≥2.0g/d,阿莫西林或PPI每日给药3 ~ 4次,或阿莫西林与PPI同时给药14天,根除率在90%以上。

  事实上二联疗法由来已久,早在1980年使用奥美拉唑20mg,每天2次,阿莫西林1g,每天2次根除Hp,但该研究中Hp根除率仅55%-62%,因此未能进一步探索。既往研究显示同时增加PPI和阿莫西林,根除Hp效果满意。早在1995年德国的一项多中心RCT研究,使用奥美拉唑40mg,每天3次,阿莫西林750 mg,每天3次,Hp根除率为91%。

  2007年,Shirai等使用标准三联疗法根除失败后,使用高剂量雷贝拉唑和阿莫西林二联疗法的根除率为90.9%。同年,Furuta等人使用阿莫西林500 mg,一天四次,Hp根除率为95.5%。Yang等使用HDDT方案 :雷贝拉唑10mg, 阿莫西林 750 mg, 每天4次,疗程共14天,根除率为 95.3%。此外,Hu等使用雷贝拉唑 20mg,阿莫西林 750mg, 每天4次,疗程共14天的HDDT方案 ,Hp根除率为94.7% 。

  综上,目前大部分研究认为HDDT安全性好,根除率高,不良反应低,未来可能成为根除Hp的可选方案之一。

  02 HDDT方案是否能作为根除Hp的一线治疗方案?

  近期的一项关于HDDT与铋剂四联疗法的Meta分析,发现两组间根除率为85.5%vs87.2(RR=1.00, 95% CI: 0.96-1.04, P=0.99)、患者依从性好96.7%( 95% CI:95.1%–98.3% ),两组疗法无显著性差异,但HDDT治疗组药物不良反应发生率明显低于铋剂四联疗法组(14.4% ,95%CI 11.0%–17.8%) vs 40.4% ,95% CI 35.0%–45.8%) 。

  2015年,多中心随机试验证实HDDT方案Hp根除率为95.3%,耐受性和安全性优于经验一线或指南推荐的补救治疗的标准方案。

  国内,2014年上海的一项前瞻性对照试验,纳入120例Hp感染的患者随机分为两组,一组给予阿莫西林1g,每日3次,雷贝拉唑10mg,每日2次(R10A组),另一组阿莫西林1g,每日3次,雷贝拉唑20 mg,每日2次(R20A组),疗程共14天。R20A组Hp的根除率显著高于R10A组(75.9%vs80.0%,P < 0.05),副作用轻微可耐受,包括皮疹,腹部不适,头痛,失眠和恶心,不需停止治疗,因此认为大剂量雷贝拉唑联合阿莫西林的改良HDDT是根除Hp安全有效的治疗方案,或许可作为一线根除方案。

  也有不一样的声音,韩国一项研究给予HDDT方案:艾普拉唑40mg,每日2次,阿莫西林750 mg片,每日4次,疗程14天,Hp根除率为79.3%(23/29,95%CI:61.6 - 90.2),依从性高达96.6%,副作用轻微,可耐受,但根除率低于80%,该HDDT方案根除Hp有效率低,暂不推荐作为一线治疗。

  此外,另一项韩国前瞻性研究,纳入50例Hp阳性患者,其中男性29例,女性21例,阿莫西林750mg每天4次,右旋兰索拉唑30mg ,每天4次,疗程14天,Hp根除率为79.3%(95%CI 61.6%-90.2%),依从性高达96.6%,副作用低可以忍受。该方案根除率低于80%,故暂不推荐。

  03 HDDT是否可作为根除Hp治疗失败的补救方案?

  2015年台湾省做了一项大型研究,发现初治患者使用HDDT方案,Hp根除率为95.3%(95% CI 91.9%-98.8%), 序贯治疗组根除率为85.3%(95%CI 79.6%-91.1%),克拉霉素组为80.7%(95%CI 74.3%-87.1%),补救治疗组使用HDDT方案的根除率为89.3% (95% CI, 80.9%-97.6%)、序贯方案组根除率为51.8% (95% CI 38.3%-65.3%)、左氧氟沙星组根除率为78.6% (95% CI67.5%-89.7%)。

  因此,HDDT的疗效明显优于目前推荐的治疗方案,且与指南推荐的标准方案具有相似的安全性和耐受性,甚至优于经验性抗Hp一线治疗或推荐的补救治疗方案。

  此外,国内上海一项荟萃分析显示,HDDT方案同指南推荐的根除失败的补救方案其疗效相当(81.3% vs 81.5%, RR 1.00,95%CI0.93 - 1.08),依从性高(95.3% vs 95.4%, RR 1.00,95%CI 0.97 - 1.03),副作用发生率相当(17.9% vs 19.7%, RR 0.73,95%CI 0.43 - 1.25)。

  因此认为,HDDT可作为克拉霉素根除失败的补救一线方案,但是否能作为一线根除方案仍需进一步研究。

  综上所述,国内外Meta分析等高质量证据提示HDDT在根除Hp中显示了良好的安全性和有效性,真实世界的数据仍需进一步探索,目前推荐含铋剂四联方案根除Hp的基础上,结合地方抗生素耐药性数据及个体抗生素使用史,根据个体化选择根除Hp方案。

  参考文献:

  [1]Bayerdorffer E, Miehlke S, Mannes GA, et al. Double-blind trial of omeprazole and amoxicillin to cure Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcers. Gastroenterology 1995;108:1412–1417

  [2]Shirai N, Sugimoto M, Kodaira C, Nishino M, Ikuma M, Kajimura M, et al. Dual therapy with high doses of rabeprazole and amoxicillin versus triple therapy with rabeprazole, amoxicillin, and metronidazole as a rescue regimen for Helicobacter pylori infection after the standard triple therapy. Eur J Clin Pharmacol. 2007;63:743-749.

  [3]Furuta T, Shirai N, Kodaira M, Sugimoto M, Nogaki A, Kuriyama S, et al. pharmacogenomics-based tailored versus standard therapeutic regimen for eradication of H. pylori. Clin Pharmacol Ther. 2007;81:521-528

  [4]Xue Yang, MD, Jin-Xia Wang, MD, Sheng-Xi Han, MD High dose dual therapy versus bismuth quadruple therapy for Helicobacter pylori eradication treatment Medicine (2019) 98:7 ,1-7

  [5]Yang JC, Lin CJ, Wang HL, Chen JD, Kao JY, Shun CT, et al. High-dose dual therapy is superior to standard first-line or rescue therapy for Helicobacter pylori infection. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13:895-905.e5

  [6]Ling REN,1 Hong LU, Hai Yan LI,2 New dual therapy for primary treatment of Helicobacter pylori infection: A prospective randomized study inShanghai, China Journal of Digestive Diseases 2014; 15; 622–627

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