常用中药饮片不良反应/事件综述--何首乌及其制剂致287 例不良反应/事件

　　何首乌为蓼科植物何首乌的块根。秋后茎叶枯萎时或次年未萌芽前掘取其块根。削去两端，洗净，切片，晒干或微烘，称生首乌；若以黑豆煮汁拌蒸，晒后变为黑色，称制首乌。何首乌药性苦、甘、涩，微温。归肝、肾经。生用：解毒，消痈，截疟，润肠通便。制用：补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨、化浊降脂。《中华人民共和国药典》（2015版）建议用量何首乌3 ～ 6克，制何首乌6 ～ 12克[1]。

　　检索1950年至2015年3月发表的有关何首乌不良反应/事件的文献，剔除综述文献、重复病例报告等，符合纳入标准的文献共计66篇[2-67]，涉及病例287例。

　　一、患者情况

　　1.性别

　　剔除5例性别不详的案例，统计282例。其中男性143例， 占50.7%，女性139例，占49.3%。男女发生率接近1∶1，说明何首乌不良反应/事件发生率与性别无关。

　　2.年龄分布

　　剔除年龄不详或仅有年龄范围和平均年龄的案例，保留明确提及年龄的案例，共计78例。年龄最小14岁，为家族性何首乌过敏，该患者采挖何首乌，满手沾有何首乌浆汁，引起过敏反应。内服何首乌饮片引起肝损伤患者年龄最小者15岁，最大73岁。各年龄阶段分布情况见表21-1。

　　表21-1　患者情况统计

　　年龄病例数占比/%

　　≤ 20 岁8 10.26

　　21 ～ 30 岁15 19.23

　　31 ～ 40 岁20 25.64

　　130

　　中药合理应用指导手册

　　年龄病例数占比/%

　　41 ～ 50 岁16 20.51

　　51 ～ 60 岁10 12.82

　　≥ 61 岁9 11.54

　　根据上表中不同年龄阶段不良反应/事件发生率来看，各年龄阶段均有，年龄分布无明显集中趋势，31 ～ 40岁与41 ～ 50岁略多。

　　3.家族史和再激发现象

　　287例不良反应患者中，剔除去激发再激发未知病例，统计234例。其中去激发、再激发阳性，或多次发生的病例数66例，发生率为28.2%，有家族史发生例数12例，发生率为4.27%。较多文献报道患者在不良反应治愈后，再次服用何首乌或其制剂后，不良反应再次发生，提醒医生临床注意询问病史。

　　二、用药情况

　　1.用药剂型

　　有50例病例未标明用药剂型，标明用药剂型的病例中，使用中药饮片146例，占61.6%，使用生何首乌者50例，制何首乌者10例，何首乌免煎颗粒剂1例。使用中成药者91例，占38.4%。具体情况见表21-2。

　　表21-2　用药剂型统计分类病例数占比/%

　　中药饮片

　　生何首乌50 21.10

　　制何首乌10 4.22

　　制何首乌免煎颗粒1 0.42

　　未注明85 35.86

　　中成药

　　片剂15 6.33

　　丸剂3 1.27

　　口服液2 0.84

　　胶囊2 0.84

　　膏剂1 0.42

　　未注明68 28.69

　　续表

　　2.用药剂量

　　《中华人民共和国药典》（2015版）建议何首乌日用量3 ～ 6克，制何首乌日用量6 ～ 12克，中成药按说明书用量应为首乌片一次6片，一日3次，首乌丸为一次6克，一日2次。220例患者用药剂量不明，统计明确记载服用剂量的67例中，使用中成药21例，全部按说明书剂量用药，占100% ；使用何首乌饮片46例中，按药典建议剂量用药11例，约占23.9%，而超剂量服用35例，约占76.1%，其中有1例患者煎服何首乌，每次100克，每周服1次，极大超出药典建议服用剂量。第二次服药后出现双眼畏光，阅读不能持久，视疲劳。停服中药1个月后，眼内色素颗粒消失，症状缓解。

　　据研究者分析，中成药都有详细的说明书，一般患者在服药时都会看说明书规定的剂量再服用，所以21例中成药全部是按剂量服用的。而饮片的46例中，多是患者自行服用，传统认为何首乌是补益剂可以久服强身的看法，所以出现较多超剂量服用的情况，也提醒医生应加强对患者的用药教育。

　　三、不良反应/ 事件

　　1.不良反应/事件的发生时间

　　剔除无具体发病时间病例213例（不详7例；病例集中报告无法拆分具体时间的[22，31，32，35，37，41，47-49，65]），最终统计发病时间明确的77例患者，发现何首乌所致不良反应/事件有一个较长的发病过程，大多数在60天内发生，有6例在服用后3小时内出现不良反应的。何首乌造成肝损伤的大多集中在30天内发生。具体情况见表21-3。

　　表21-3　何首乌所致不良反应/ 事件发病时间统计

　　发病/ 就诊时间病例数占比/%

　　＜ 1 天9 11.69

　　1 ～ 15 天36 46.75

　　16 ～ 30 天19 24.68

　　31 ～ 60 天7 9.09

　　61 ～ 90 天3 3.90

　　90 ～ 120 天1 1.30

　　>120天2 2.60

　　2.不良反应/事件的主要表现

　　在所有287例不良反应/事件中，以肝损伤发生率最高，为273例，占95.1%。另外，发生过敏反应6例，皮肤损伤2例，药物热3例，慢性肠炎、上消化道出血、眼部色素沉着各1例。具体情况见表21-4。

　　表21-4　何首乌及其制剂不良反应/ 事件的主要表现

　　不良反应/ 事

　　件类型

　　病例数普遍临床表现预后

　　肝损伤273

　　乏力、纳差、皮肤及巩膜黄染、厌油腻、尿黄

　　痊愈或症状消失258例，好转或症状缓解11例，4例死亡

　　过敏反应8 发痒、红斑7 例痊愈，1 例缓解

　　药物热3 周身不适，畏寒、高热2 例痊愈，1 例不详

　　慢性肠炎1 腹泻不详

　　上消化道出血1 腹泻、黑便痊愈

　　眼部色素沉着1 畏光、视疲劳症状缓解

　　何首乌所致不良反应/事件绝大多数为肝损害，下面就何首乌所致肝损害特点做一单独分析。

　　（1）人群特点：何首乌造成的肝损伤是在病例报道中出现最多的，通过之前的分析可以发现，患病几率与性别无明显相关性，男女几乎各占一半；与年龄也无必然联系，最小的15岁，最大的73岁。

　　有家族性倾向，5篇文献明确提到肝损伤发生在同一家族中，有母女、姐弟、叔侄、姑侄。提示何首乌所致肝损伤可能与遗传有关。发生肝损伤的患者重复使用何首乌制剂会再次复发，有的反复发病3次以上。

　　（2）用药特点：造成肝损伤的病例中，既有服用首乌片、首乌丸等的中成药，也有中药饮片的生品、炮制品水煎剂、打粉、泡水或者免煎颗粒等，提示造成肝损伤成分在常规制剂过程中不会消除。且常规服用剂量和超剂量服用均会引起肝损伤，提示这种损害与剂量无明显相关性。

　　（3）发病特点：发病期短。剔除150例发病时间不详或时间范围过大病例，用药1个月内发病104例，占比84.6%，用药半月以内发生73例，占比59.3%，且病情急；普遍的临床表现是乏力、纳差、皮肤及巩膜黄染、厌油腻、尿黄等，其症状、体征、肝功能检查结果类似急性中毒性肝损伤表现。

　　（4）预后转归：肝损伤症状一经发现，立即采取保肝护肝治疗手段，一般均可治愈。痊愈或症状消失258例，好转或症状缓解11 例，4例死亡。死亡病例中2例70岁以上患者在病程后期发展为重型肝炎，最后因肝功能衰竭出现多个并发症死亡[35] ；另外1例60岁男性患者、1例45岁女性患者病程后期发展为肝衰竭，因上消化道出血、肝昏迷死亡。1例长期小剂量服用20余年何首乌药酒的发展成肝硬化，治疗效果差[48]。患者年龄大、服用时间长、用量大，多预后不良。2013 年报告了1 例37 岁男性因白癜风服用制首乌免煎颗粒，10克/日，连续1个月出现肝功能损害[50]。经停用何首乌、住院保肝治疗35日后痊愈出院。

　　四、临床合理用药建议

　　（1）用药前充分问诊。医生处方中有何首乌的，要详细询问患者是否有肝病史、过敏史和家族史，有上述情况的患者使用何首乌发生不良反应的概率较大，要特别注意。

　　（2）控制用药剂量和时间。鉴于何首乌不良反应的频发，建议医生临床用药最好从小剂量开始，观察使用情况后再逐渐增加剂量。且服用一段时间后，要间断性停药，经过一个清洗期再继续给药，避免因药物蓄积引起不良反应[68]。

　　（3）重视不良反应监测。对使用何首乌及其制剂的患者，不仅用药前最好进行肝功能检测，而且服药1 ～ 2周后要复查肝功能，且应叮嘱患者及时关注自身变化，一旦出现尿黄、厌油、乏力纳差等情况及时停药并赴医院就诊。

　　五、何首乌配方颗粒不良反应

　　北京某医院在2013至2014年安全性监测期内发现1例女性，40岁左右，因扁平疣、皮肤瘢痕、白发、脱发就诊。服用含有首乌藤配方颗粒15克或制何首乌配方颗粒12克的复方汤剂，连续8周左右，出现肝功能损害（谷丙转氨酶达到2000单位/升）。提示使用何首乌饮片及颗粒时，应定期监测肝功。

　　参 考 文 献

　　[1] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典（2015版　一部）. 北京：中国医药科技出版社，2015.

　　[2] 靳华. 何首乌引起过敏反应一例报告. 中医研究，1988（03）：36.

　　[3] 刘璠. 何首乌引起药物热1例. 湖南中医杂志，1990（02）：49.

　　[4] 叶存喜. 何首乌致眼部色素沉着1例. 中国中医眼科杂志，1994，4（1）：14.

　　[5] 蔡红永. 何首乌致上消化道出血1例. 新疆中医药，1995（03）：31.

　　[6] 何明汉，郑新杰. 何首乌致急性肝损害2例. 陕西中医，1996，17（5）：230.

　　[7] 牛建海. 口服首乌片出现严重肝损害1例. 新药与临床，1996（06）：63.

　　[8] 叶亲华. 服用何首乌致急性中毒性肝病1例. 中国中西医结合杂志，1996，16（12）：732.

　　[9] 李方香. 服首乌片致肝损害1例报告. 新中医，1997，29（12）：42-43.

　　[10] 张文芳. 活力甦口服液引起肝损害1例报道. 实用中医药杂志，1997，13（2）：41.

　　[11] 李宗华，盖德美，庄学仁. 何首乌致肝脏损害. 山东中医杂志，1998，7（7）：311-312.

　　[12] 范冬梅，周志莲. 首乌片引起肝损害一例报告. 白求恩医科大学学报，1998（03）：75.

　　[13] 盛家琦. 中药首乌所致家族性急性肝损伤. 中华肝脏病杂志，1998，6（1）：59.

　　[14] 朱少丹. 何首乌引起过敏反应一例. 中草药，1998（09）：605.

　　[15] 袁伟东. 中药何首乌致急性肝损伤一例. 中国药物与临床，2002，2（6）：416.

　　[16] 冷梅. 内服常规剂量首乌致急性重症肝损伤1例. 河南职工医学院学报，2002，14（3）：277.

　　[17] 戴淑琴，李永梅. 何首乌片致肝损害1例. 宁夏医学杂志，2002，24（8）：501.

　　[18] 邵泽勇. 何首乌致肝损害2例. 浙江中西医结合杂志，2003，13（11）：716.

　　[19] 霍敏英，凌世华. 首乌片、养血生发胶囊同服引起肝炎. 药物不良反应杂志，2004，6（5）：335-336.

　　[20] 陈晨，赵春九，余鑫之. 口服何首乌致肝脏损害1例. 安徽医药，2005，9（3）：204.

　　[21] 杨德全. 何首乌致重症肝损伤. 药物不良反应杂志，2005，7（6）：449.

　　[22] 周祥慧，邱雄. 中药何首乌所致药物性肝炎11例临床分析. 川北医学院学报，2005，20（1）：107-108.

　　[23] 李智. 何首乌致肝损害2例. 中国误诊学杂志，2006，6（10）：2033.

　　[24] 韩俊玲. 何首乌引起肝炎. 药物不良反应杂志，2006，8（5）：390.

　　[25] 杨军兰，董玉娟. 服首乌片致肝损害2例. 第四军医大学学报，2007，28（2）：162.

　　[26] 付鹏，于燕. 何首乌致肝功能损害1例. 中国民间疗法，2007，15（3）：41.

　　[27] 赵向东. 首乌丸致肝功能损害1例. 中国中药杂志，2007，32（5）：444.

　　[28] 杨军，李治国. 何首乌致药物性肝炎两例. 山西医药杂志：下半月，2008，37（11）：973.

　　[29] 朱邦胜. 口服何首乌致药物性肝炎1例. 淮海医药，2008，26（4）：320.

　　[30] 王芳芳，金朝辉，管玫. 何首乌致肝损害3例. 华西医学，2008（3）.

　　[31] 杨兴祥，江南，林建梅. 何首乌致肝损害13例临床分析. 四川医学，2008（12）：1619-1620.

　　[32] 刘国强. 何首乌致肝损害9例临床分析. 当代医学，2009（30）：149.

　　[33] 何蓉. 何首乌致产后肝损害1例. 西部医学，2009，21（5）：774.

　　[34] 闫向勇，孟庆常，燕忠生. 何首乌致肝损害1例. 疑难病杂志，2009，8（7）：399.

　　[35] 徐静，汪茂荣，何长伦，等. 口服何首乌致肝损害40例临床分析. 东南国防医药，2009（3）：209-210.

　　[36] 刘文洲，滕有明，雷蕾. 中药何首乌丸致急性肝损伤1例. 汕头大学医学院学报，2010，23（3）：172.

　　[37] 刘飞，李政，何首乌致药物性肝炎7例分析. 内蒙古中医药，2010. 3 ：58.

　　[38] 孙少梅. 何首乌致肝损伤2例. 中国医药指南，2011，9（26）：136-137.

　　[39] 燕玉清. 持续小剂量口服何首乌致肝损害一例. 解放军医药杂志，2011，23（5）：41.

　　[40] 曹明雪，刘淼，吴荣荣，等. 制何首乌致肝损害1例. 中国药物警戒，2011，8（8）：510.

　　[41] 宋良玉. 何首乌所致药物性肝炎的相关分析. 西部医学，2011（07）：1300-1301.

　　[42] 胡永成，李惠珍，陈蕊丽，何首乌致药物性肝炎1例. 医药导报，2012.4 ：542.

　　[43] 陈盛鹏，谭复明，杨艳艳. 生何首乌致急性肝损害1例. 肝脏，2012，17（1）：68.

　　[44] 郑联喜，曾朝珠. 何首乌致药物性肝炎1例报道. 中国民族民间医药，2012，21（21）：50.

　　[45] 卢训丛. 何首乌致药物热1例报告. 中药与临床，2013（3）.

　　[46] 缪叶军，恽芸蕾. 何首乌致药物性肝炎2例. 中国药物应用与监测，2013（1）：61-62.

　　[47] 张思国，尹伟，郝荣江，等. 何首乌及其制剂致肝损害13例分析. 人民军医，2013（06）：699-700.

　　[48] 张艳，陈爽，卢磊. 何首乌致药物性肝损伤36例临床分析. 海南医学，2013（02）：235-237.

　　[49] 练祥，柯婷婷，胡爱荣. 何首乌及其制剂致药物性肝损伤52例临床分析.中华中医药学刊，2013（05）：1133-1134.

　　[50] 刘茵，胡振斌，王秀峰. 制何首乌免煎颗粒致肝损害1例报告及文献复习. 中西医结合肝病杂志，2013，23（3）：176-177.

　　[51] 赵国兴. 精乌片致肝损害1例报道. 内蒙古中医药，2013（10）：180.

　　[52] 李寿彭. 家族性何首乌过敏案. 陕西中医，1993（02）：45.

　　[53] 孙钧. 补益中药致多次严重肝损害1例. 中国中西医结合消化杂志，2002，10（5）：292.

　　[54] 苑贵毕. 外用何首乌引起过敏性皮炎一例. 中国医院药学杂志，1990，7 ：10.

　　[55] 朱彤，江培春. 何首乌致皮肤瘙痒一例. 湖北中医杂志，1992，1 ：17.

　　[56] 李小衡. 服制首乌出现副作用1例报告. 江西中医药，1992，（3）：4.

　　[57] 邹萍，童树洪. 制首乌水煎剂致不良反应1例. 中国中药杂志，2007 ：443.

　　[58] 雷创，李德辉. 何首乌致严重肝功能损害1例. 中国肝脏病杂志：电子版，2014，（2）：70-71.

　　[59] 袁聪，陈丽. 何首乌口服致反复黄疸2例. 临床合理用药杂志，2014，（29）：78.

　　[60] 李磊，刘静，秦侃. 1例何首乌致药物性肝损伤的病例分析. 中国药师，2014，（11）：1925-1926.

　　[61] 张文龙，马建伟，董静. 生何首乌致肝损伤一例分析. 空军医学杂志，2014，（2）：30.

　　[62] 雷飞，杨定权，甘超男，等. 何首乌制剂致急性肝损伤1例. 世界中西医结合杂志，2015，10（1）：229.

　　[63] 刘苗苗，潘留兰，魏玉统，等. 服用生何首乌粉致肝损害2例报告. 临床肝胆病杂志，2015，（1）：110-111.

　　[64] 孙兰凤，何首乌代茶饮致慢性肠炎一例. 中国药物与临床，2004. 9 ：703.

　　[65] 张栩，丁向春. 口服何首乌致肝脏损害6例报告. 宁夏医学院学报，2000，22（2）：115-116.

　　[66] 李振新，张智. 泡服生何首乌致黄疸型肝炎2例. 中国美容医学，2012，21（18）：775.

　　[67] 运大为，郭秀荣，高晓凤. 首乌丸致肝损害1例. 中国煤炭工业医学杂志，2010，13（7）：1084.

　　[68] 陈盛君. 何首乌肝损伤不良反应信息分析及其毒性机制研究进展. 中国医院药学杂志，2013，33（7）：573-577.

　　本文摘自化工化学出版社出版，戴德银、黄茂涛、张德云主编的《常见病用药及诊断》。

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