常用中药饮片不良反应/事件综述--附子致452 例不良反应/事件

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2017-02-16 11:17:28化工化学出版社

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核心提示：附子是毛茛科植物乌头的子根，根据加工方法不同而分成盐附子、黑顺片和白附片。

　　附子是毛茛科植物乌头的子根，根据加工方法不同而分成盐附子、黑顺片和白附片。

　　附子辛甘大热，有毒，归心、肾经，《中华人民共和国药典》（2015版）建议用量3 ～ 15克。具有回阳救逆、补火助阳、逐风寒湿邪功效。用于亡阳虚脱，肢冷脉微，阳痿，宫冷，心腹冷痛，虚寒吐泻，阴寒水肿，阳虚外感，寒湿痹痛，阴疽疮疡。始载于《神农本草经》，列为下品。但实际上附子功效、主治甚广，附子在张仲景的《伤寒杂病论》中入方23次，《金匮要略》入方26次。常有人自行加工服用，但因炮制或煎法不当，或用量过大，容易引起中毒。

　　附子在现代临床中广泛用于休克、心脏病、肾病、关节痛、肿瘤等的治疗。其主要成分为剧毒的二萜双酯类生物碱、次乌头碱、乌头碱等乌头类生物碱。

　　检索1950年至2015年3月关于附子的不良反应/事件相关文献，共得76篇，剔除综述14篇，余病例报道与分析62篇[1-62]，报道因附子引起的不良事件452例，详见表18-1。

　　表18-1　病例文献统计

　　发表年份文献数量病例数

　　1959 ～ 1990 6 13

　　1991 ～ 1995 5 52

　　1996 ～ 2000 9 49

　　2001 ～ 2005 17 86

　　2006 ～ 2010 16 66

　　2011 ～ 2015 9 186

　　一、患者情况

　　452例患者中，以男性居多，285例，女性140例，性别不详27例。16岁以下患者仅有3例，最小为6个月，最大为78岁，因病例报道中大多数只说明患者的年龄范围，具体年龄不详。大部分患者为成年人。详细情况见表18-2。

　　表18-2　患者情况统计

　　年龄病例数

　　<16岁3

　　16 ～ 39 岁20

　　40 ～ 69.2 岁79

　　>69.2 岁3

　　不详347

　　二、用药情况

　　上述452例病例中，附子中毒的剂量自0.7克[59] 至500克[3] 不等。附子致不良反应原因主要有服用含附子的中药导致中毒，在食品中加入附子食用中毒，泡酒引起中毒以及煎煮不当中毒。

　　加工炮制的附片一般中毒剂量是30 ～ 60克，煎煮时间越长，毒性越低，一般水煎3 ～ 4小时即无毒性。泡酒饮用者中毒快而严重。

　　具体服用情况见表18-3。

　　表18-3　用药情况统计

　　用药剂型用药剂量病例数

　　单用附子或含附子中药

　　<30克59

　　30 ～ 60 克17

　　不详313

　　生附子不详1

　　附子酒不详9

　　乳母服用附子煎剂10 克1

　　附子饼炙不详33

　　白附片煮粥60 克3

　　浸酒或顿食补品不详16

　　三、不良反应/ 事件

　　1.不良反应/事件的发生时间

　　服用附子后，中毒出现的时间最快5分钟。一例患者，男，40岁，于上班途中拾得一块茎，误以为普通中药，放入口中咀嚼尝试，随即吐出，服后约5分钟[22]，突然感觉头晕，口腔、咽喉部发干、疼痛、麻木。发病/就诊时间最长为1个月[58]。大部分患者的中毒时间在0.5 ～ 2小时之间。具体发病时间见表18-4。

　　表18-4　发病/ 就诊时间统计

　　发病/就诊时间病例数

　　<0.5 小时44

　　0.5 ～ 2 小时>256

　　2 小时以上<5

　　不详148

　　2.不良反应/事件的主要表现

　　附子中毒临床症状极为复杂，患者主诉多为口舌及肢体麻木、恶心、呕吐、胸闷心悸、腹痛等；体征主要是烦躁不安、流涎、呼吸急促、四肢及颈部肌肉痉挛、心律失常等。最为突出的表现是心律失常，主要心电图改变有室上性及室性期前收缩、心动过速、房室传导阻滞等。主要临床症状与病例数见表18-5。

　　表18-5　附子不良反应/ 事件的主要表现

　　主要表现病例数

　　恶心、呕吐307

　　腹痛/腹部不适201

　　口舌或四肢、全身麻木341

　　胸闷心悸347

　　心律失常333

　　四、治疗与预后

　　1.治疗

　　附子出现中毒后应及时送医院，除按一般常规处理：催吐（减少乌头碱的继续吸收），导泻、持续高流量给氧（改善心肌供氧），应用心肌营养药物及少量镇静剂（如安定等）外，应及时使用阿托品。阿托品能迅速兴奋中枢及窦房结，解除迷走神经对心脏的抑制，对抗乙酰胆碱的作用以缓解症状，是乌头碱中毒的特殊拮抗剂。阿托品的及时、合理应用是抢救成功的关键。

　　根据心电图提示，如室性心律失常，多使用心律平或利多卡因治疗，房性心律失常可用异搏定，异搏定是治疗室上性心动过速的首选药物。房室传导阻滞心律慢者可用阿托品类药物，因乌头碱中毒，主要致死原因为严重心律失常及呼吸中枢麻痹，因此及时控制严重心律失常实为抢救患者生命的关键。如合并有休克、酸碱平衡失调，要抗休克及纠正酸减平衡失调。

　　另外，有报道同时应用大剂量维生素C治疗附子等乌头碱类中毒[47]，维生素C具有氧化、还原、解毒作用，虽然没有自由羟基，仍具有有机酸的性质，可与乌头碱发生中和反应，维生素C与儿茶酚胺类及5-羟色胺生成有关，可提高交感神经张力，抵消迷走神经的过度兴奋，改善心肌功能[4]。部分病例同时使用中药如绿豆、甘草等解毒，也有一定的效果。

　　2.预后

　　多数患者经积极救治均可痊愈，也有少数因中毒重或抢救过迟而死亡。具体治疗预后情况见表18-6。

　　表18-6　预后情况统计

　　预后病例数

　　痊愈415

　　死亡3

　　转院1

　　不详34

　　死亡的3例患者中，1例为24岁女性，因未婚先孕到一个体医生处用中药打胎，服含有熟附子15克中药煎剂三剂，于第三剂后半小时出现休克，口鼻腔见血性泡沫状液体溢出，死亡[1] ；1例为73岁男性，咳嗽、咳痰、气喘5年加重一月，应用抗感染、止咳平喘等治疗后，效果不佳，改用中药汤剂治疗。使用中药汤剂时误将6克白附片作为白附子入药治疗，且与“十八反”中的半夏同用，服用一剂中药10分钟后即引起口唇发紫，呼吸困难，于送往医院途中死亡[2] ；另一例为服用附子后出现恶性心律失常，治疗无效死亡[3]。

　　五、讨论及临床合理用药建议

　　1.讨论

　　附子的主要成分乌头碱既是毒性成分，也是有效成分，而乌头碱为双酯类生物碱，毒性极强。乌头碱通过消化道及破损皮肤吸收，主要经肾脏及唾液排出，因吸收快，故中毒极为迅速，《危重病医学》中记载其口服0.2毫克即可中毒，其结晶2 ～ 4毫克即可致死。附子的毒性可因产地、采收加工、炮制、煎煮时间等有很大差别，凡影响附子乌头碱类生物碱含量的因素均可影响其毒性。乌头碱水解成单酯类乌头次碱后毒性减小，继续水解为乌头原碱后几乎无毒性，但作用效力不减。规范的加工炮制和规范煎煮，使乌头碱大量水解，直至水解成乌头原碱，显著降低毒性。

　　中毒机理：乌头碱主要使神经系统先兴奋后抑制，甚至麻痹。感觉神经、横纹肌、血管运动中枢及呼吸中枢均可麻痹。中毒剂量的乌头碱对迷走神经有强烈的兴奋作用，且乌头碱直接作用于心室，提高心肌的应激性，导致心律失常。

　　乌头碱致心律失常的机理分为两类：第1类为兴奋迷走神经，抑制心脏传导系统致心动过缓，心电图表现为窦房传导阻滞，房室传导阻滞或室内传导阻滞；第2类为直接损害心肌，提高心肌兴奋性而生心室率增快的室性心律失常，如室性早搏、室性心动过速、频发多源性室性早搏、双向性心动过速等。两类心律失常并存情况也常见。也有临床报道附子的毒副作用与剂量的大小没有相关性。火神派名医王子泉等重用附子治疗阳虚危重症，附子用量达200 ～ 300克，未出现不良反应，反而疗效奇佳，但是要求一定要煮透，不管多大量煎煮后一定要口尝不感到麻口再与其他药物同煎。先煎往往超过3个小时，且同其他药物久煎应该在一定程度上破坏了其毒性成分[63]。所以在使用附子时更应注意适应证及煎煮的方法。

　　另外，有日本学者观察到不同的煎药器皿、药物配伍、季节变化等原因，与附子的不良反应发生均有关系[59] ：1例患者更换煎药器皿后发生不良反应，或许是因为与陶制器皿相比，电子煎药器升温时间长而且在水沸腾后会自动断电，缩短了煎煮时间，使得乌头碱浓度增高有关。而相同剂量的附子在八味地黄丸加人参汤煎煮液中的乌头碱含量是茯苓四逆汤中的5 倍。有4 例患者在气温升高后出现了不良反应。

　　2.临床合理用药建议

　　（1）心衰、年老体弱及心功能减退者应慎用。

　　（2）忌生用。应用水煎1.5小时以上，使乌头碱破坏而降低毒性，起强心作用；民间浸泡药酒，无法使含量标准化，故不可擅用。

　　（3）药量应从小剂量开始，逐渐加量。

　　（4）若需久服，应间断服用。此法尤对老年及肝肾功能不全者更为适用，可预防蓄积性中毒。

　　（5）附子中毒最常见的症状是口唇发麻，但是患者多忽略此症状，因此一定要加强问诊，早期发现。

　　（6）辨证准确，避免误治。日本学者报道有3例患者虽使用了不到1克的附子仍出现了不良反应，就是因为患者并无虚寒证[59]。

　　（7）注意根据气候变化调整药量。在气温较低的秋冬季可以适当加大用量，气温较高的春夏季则应该适当减量。

　　（8）加强用药指导，确保患者理解煎煮时间（包括煎药器皿）对于用药安全的意义。

　　参考文献

　　[1] 梁树晃，罗斌. 口服中草药（附子）坠胎致死的法医学鉴定. 中国法医学杂志，2000. 15（S1）：54，59.

　　[2] 杨秋芳. 两起中药中毒事故原因分析. 现代中医药，2002（5）：66.