弗里德里希米歇尔生物医学研究所Nicolas Thom?为首的科学团队现在已阐明沙利度胺在分子水平上引发不同临床效果的作用机理。相关研究发表在Nature杂志上,新研究揭示了该药物可以以两种不同的方式干扰细胞过程,一种是预防蛋白质的降解,一种是促进蛋白质的降解。新研究可以解释为什么沙利度胺有不同的临床效果。
在60年代初,沙利度胺作为镇静剂,治疗孕吐。当它被发现会导致出生缺陷后,臭名昭著,该药物随后被撤出市场。但是,在90年代后期,沙利度胺及其衍生物被证明在某些类型的血液癌症治疗中是有效的。
Nicolas Thom?的这项研究揭示在细胞内,沙利度胺是如何与它的靶蛋白相互作用的。沙利度胺与一个大的蛋白质复合物DDB1-CRBN交互作用。DDB1-CRBN是一个蛋白降解系统的一部分,这一蛋白复合物也被称为E3泛素连接酶。
研究沙利度胺及其衍生物与DDB1-CRBN结合之后的晶体结构,科学家们发现根据细胞类型和结构的不同,沙利度胺或激活或抑制DDB1-CRBN。在第一种情况下,沙利度胺促进泛素附加到两种蛋白质Ikaros和Aiolos上,而这一作用是与沙利度胺发挥治疗血液癌症作用相关。在第二种情况下,沙利度胺阻断MEIS2绑定到DDB1-CRBN,从而抑制DDB1-CRBN的降解。MEIS2是参与人类发育各个方面的一种蛋白质。 Thom?评论说:我们相信,我们的研究结果提供了证据解释沙利度胺及其衍生物为什么会导致有利和极为不利的临床结果。
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