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生物标志物p16有助于提高宫颈病变诊断准确率

2014-07-16 17:27:3439健康网
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核心提示:宫颈癌是中国女性第二大最常见的恶性肿瘤,每年新发病例约13万,占世界总发病数的28% ,每年约有2万中国女性死于宫颈癌。导致宫颈癌的主要原因是人乳头瘤病毒(HPV)的持续感染,超过99%的宫颈癌都由高危型HPV引起,从正常宫颈发生病变继而进展到宫颈癌大概约需8-12年。宫颈癌癌前病变即宫颈上皮内瘤样病变(CIN)按严重程度可分为CIN1、CIN2和CIN3,不同阶段对应的治疗策略也不同。

  日前,为加强妇产科学术交流,提高妇产科医师临床诊治水平与科研能力,2014年中国妇产科学术会议在福州召开。北京大学人民医院妇科赵昀博士在主题发言中,特别强调了生物标志物p16 在宫颈病变诊治中的作用,呼吁应尽早对CIN进行准确分级,并且指出只有合理管理CIN,才能真正降低宫颈癌发病率和死亡率。

  近年来,随着生物标志物的应用日益增多,p16逐渐受到广大临床医生的重视,它有助于辅助H&E判读,可显著提高CIN2、CIN3准确性和病理医师之间诊断的一致性。2012年,美国病理学会(CAP)和美国阴道镜与宫颈病理学会(ASCCP)的指南建议,使用特定克隆号(E6H4)的p16抗体作为检测HPV感染是否影响到细胞周期调控的生物标志物,该克隆号是全球唯一获得IVD认证的p16抗体。

  在世界卫生组织2014年出版的《女性生殖器官肿瘤分类》(WHO Classification of Tumours ofFemale Reproductive Organs)第4版中,明确指出宫颈、外阴和阴道鳞状上皮病变的诊断采用LAST(LowerAnogenital Squamous Terminology Standardization of HPV-associated Neoplasia)术语,应用二级分类命名法LSIL(Low grade squamous intraepithelial lesion) 和HSIL(Highgrade squamous intraepithelial lesion),有利于诊断的一致性和可重复性,推荐使用p16作为辅助LSIL和HSIL诊断的分子生物学指标。

  H&E染色无法满足临床对可重复性、一致性的要求

  在目前宫颈病变的诊疗过程中,临床医生主要依据组织病理学结果进行诊疗。目前,常用的宫颈组织诊断方法为苏木精-伊红染色法(H&E),但H&E染色法受取材及制片过程影响,以及病理医生教育背景和诊断经验等人为主观因素的影响较大,诊断术语不一致,从而导致不同医疗机构之间诊断结果可重复性较低,影响诊断结果的客观性,进而导致临床处理发生问题。

  在CIN2诊断中,这种不客观的表现尤为突出。CIN2被称为组织学诊断的“ASCUS”(非典型鳞状上皮细胞),是不明确的生物学范畴,存在大约2/3的高度鳞状上皮内病变(HSIL)和1/3的低度鳞状上皮内病变(LSIL),因此给病理医生作出准确的判断带来难度。目前CIN2的H&E诊断结果一致性较低;即便是在病理医生严格受训的美国,医生对同一病例的诊断也存在较大分歧。

  对H&E诊断在不同医师间一致性的研究发现,诊断为良性时,Kappa 值0.52,显示一致性水平中等;诊断为CIN1时,Kappa值0.24,一致性水平一般;结果为CIN3+时,Kappa值0.61,一致性水平较好;而CIN2时Kappa值仅为0.20,一致性水平较差,因此,临床上迫切需要更为客观、准确的诊断标准。

  p16:提高CIN判读准确性,指导宫颈癌临床诊疗

  由CAP和ASCCP的LAST项目研究,通过对6063篇摘要、1210篇全文以及452组数据分析进行回顾,形成关于HPV组织病理学的命名推荐,参与讨论的涵盖病理和临床专业的44位委员与13位专家得出共识:采用二级命名法(LSIL和HSIL)更具可重复性,有利于病理医师和临床医师之间的交流。此外,加入p16检测可帮助对CIN进行更准确的分级。建议对临床医生较难处理的CIN1-CIN2样本,p16阳性时,可归为HSIL,判为CIN2;p16阴性则可判为CIN1,归为LSIL。

  此外,LAST项目还证实,p16的应用对提高诊断一致性具有高质量证据,推荐在以下四种情况中使用p16:HSIL和类似非肿瘤性病变需要鉴别诊断时,如不成熟鳞化、萎缩、修复性上皮增生及人工操作所致假象;有疑问的CIN2;不同阅片人诊断意见不同;HPV检测、细胞学阴道镜提示有高级别病变可能,但组织学诊断为阴性。

  尽管LAST项目不推荐病理科医师将p16应用于正常和CIN1的诊断,但大量研究数据证实,p16阳性的CIN1患者向高级别病变进展可能性更大。美国克里夫兰医学中心相关研究数据表示,CIN1/p16阳性进展为CIN2+的可能性为20.2%,远高于CIN1/p16阴性(4.1%)。因此,p16有助于判断低级别宫颈病变患者预后,为临床医生随访和治疗提供有力依据。

  ASCCP发布的2013年《宫颈癌筛查和癌前病变管理指南》指出,对于阴道镜下活检明确的CIN1病例,建议采用细胞学密切随访;若阴道镜检查发现CIN2+以上病例,大多数可以采用切除性或破坏性治疗(青春期女性和年轻女性除外)。根据SEER研究统计,25岁以下女性宫颈癌发病率仅为1.5/100,000。由于LSIL患者在6-12月内进展为宫颈癌的风险较低,且年轻女性感染多为新增病例,90%可在2-3年内消退,所以推荐采取保守管理方式;建议CIN2/p16阴性的年轻女性,每6个月进行一次细胞学检查或每12个月进行一次HPV检测。对大多数HSIL患者可采取类似CIN2/CIN3的管理方式,对CIN3病例,建议采取切除性或破坏性治疗;对CIN2或未明确级别的病例,可以每6个月进行一次细胞学和阴道镜检查,若病变持续24个月、阴道镜检查不满意、病变面积增大或阴道镜检查较之前加重,则给予治疗。

  赵昀博士的发言中,提及在对一位53岁女性宫颈癌术后患者进行检查时,发现阴道镜图像不典型,与细胞学检查结果AGC-N(非典型腺细胞倾向瘤变)存在矛盾,而通过病理活检H&E染色能看到阴道壁存在异型腺体,加染p16和ki-67(细胞增殖指数)后,p16的弥漫性胞浆和胞核着色,ki-67的细胞增殖指数的显著增高,给宫颈腺癌阴道转移提供了有力的证据。由此可见,通过生物标志物p16,不仅有助于病理科医生明确诊断,并且可以帮助临床医生更全面的认识癌前病变和宫颈癌的特点,有助于对患者选择更合理的方式,有效管理宫颈癌前病变,进而降低宫颈癌发病率和死亡率。

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赵昀副主任医师 北京大学人民医院  妇科

赵昀博士,2002年毕业于北京大学医学部妇产科学专业。现北京大学人民医院妇科副主任医师,专业方向:妇产科下生殖道病变的诊断与处理,包括:阴道壁、宫颈病变疾病诊治中的细胞学、HPV筛查,阴道镜检查及CIN病变的保守观察、物理治疗、LEEP治疗与随诊。尤其是妊娠期宫颈病变和年轻有生育需求女性宫颈病变管理。2004年于英国惠灵顿医院进行阴道镜培训,2012年到澳大利亚悉尼surepath 细胞学培训中心进行细胞学培训,2013年作为访问学者在美国克利夫兰医学中心重点学习妇科细胞学、病理学、阴道镜等。现任全国卫生产业企业管理协会妇幼健康产业分会委员中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会(CSCCP)常委、副秘书长、国家免疫规划技术工作组成员、北京市两癌筛查质量控制专家组成员、中国研究型医院学会妇产科专业委员会委员、医学参考报妇产科学频道第三届编委会编委、妇幼健康研究会宫颈癌防控研究专业委员会委员、中国妇幼保健协会妇女病防治专业委员会副主任委员、中国医院教育协会妇科专业委员会宫颈病变分会常务委员、中国疾病预防控制中心妇女保健中心农村地区宫颈癌检测试点项目国家级专家、中国医师协会妇产科医师分会第三届委员会阴道镜及宫颈病变专业委员会委员

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