多发性硬化症新药的悲与喜 用药将更加谨慎

　　虽然多发性硬化症治疗药物存在着未获得满足的需求，但是创新药物还必须满足更高的安全性要求，证明自己的价值，这样才能被更广阔的市场所接受

　　多发性硬化症(Multiplesclerosis、MS)对患者、医生以及研究者们来说仍然是一种神秘的疾病。

　　该领域中领先的疗法仍然是10年前问世的药品，令人眼前一亮的突破性药物那他珠单抗(Natalizumab、Tysabri)曾经让整个多发性硬化症药物市场感到不安。那么，现在处于研发线中的药物能否改善10年后的用药状况?

　　最近几年来，遭受多发性硬化症折磨的患者曾经一度看到了一丝曙光。2003年，生物制药企业一鼓作气，在治疗这种慢性、进展性的免疫性疾病方面取得了鼓舞人心的进展。前几年，FDA批准了5只能延缓多发性硬化症疾病进展的药物，而在此之前，尚没有一种可用来治疗该疾病的药物。随着联合用药、口服给药和一线治疗药物如单克隆抗体Tysabri的问世，这一领域的用药前景看起来更明朗一些。同时，由于引入口服药物来替代传统的生物治疗药物，患者和医生在用药选择方面将发生一些显著性的改变。

　　Tysabri的麻烦

　　美国生物基因公司(BiogenIdec)的Tysabri曾经被认为是2005年之后的10年多发性硬化症治疗领域的重大突破。在获得FDA快速审批后，于2004年上市的Tysabri曾经被寄望能凭借良好的疗效带给人们一个惊喜，因为Tysabri在降低多发性硬化症复发方面，表现出了前所未有的疗效。作为一只具有创新机制的药物，Tysabri的用药剂量更低，副作用更少，疗效优于多发性硬化症治疗领域的标准治疗药物。人们希望Tysabri日后能成为多发性硬化症治疗领域的金标准，同时成为一枚“重磅炸弹”。

　　但是，由于此前参与临床试验的3位患者发生了进行性多灶性白质脑病(PML)，其中两人死亡，2005年2月，美国生物基因公司被迫将Tysabri撤市。但迫于多发性硬化症患者的压力，FDA在对Tysabri用药的风险和益处进行衡量后，限制其使用范围之后，又于2006年重返市场。

　　目前FDA的这种决定正在接受检验。2007年7月，美国生物基因公司第一次宣布了自Tysabri重新上市后，新增的两例进行性多灶性白质脑病。这两例新增的不良事件，意味着该药物确实具有导致患者脑部感染的风险，但是考虑到全球服用Tysabri的患者超过31000人，这意味着这种不良反应发生的比例确实比此前估计的0.1%低很多。目前研究者正加紧对进行性多灶性白质脑病的发生原因及如何进一步降低疾病的发作进行研究。但是，除非获得新的突破，已加上的黑框警告已经使该药物成为多发性硬化症重要突破的希望大打折扣。但是，Tysabri确实能提高疗效和改善患者的生活质量，这就是Tysabri仍然能留在市场的原因所在。

　　用药将更加谨慎

　　在意识到Tysabri会引起患者死亡之后，医生已经不仅在开具处方时特别谨慎，而且对药物的安全性和耐受性，以及多发性硬化症治疗药物真正的疗效更加关注。

　　目前，多发性硬化症治疗药物的种类比2005年Tysabri上市时更少。美国生物基因公司的干扰素β-1a粉针剂(Avonex)、拜耳先灵公司的重组干扰素β-1b(Betaseron)及默克-雪兰诺公司的干扰素β1-A(Rebif)统治了β-干扰素类药物市场，占据了2007年全美多发性硬化症治疗用药中干扰素处方的69%。Avonex是其中的霸主，占据了超过三分之一的市场份额。紧随其后的是梯瓦(Teva)公司的格拉默(Glatirameracetate、Copaxone)。这是一只与Avonex同时于1996年上市的多肽类药物。该药物解决了非干扰素类治疗药物的流感症状副作用问题。Copaxone在很长一段时间一直是干扰素市场中的老二，但是该药物一直受到必须每天自我注射的阻碍。

　　Tysabri的临床试验显示，使用多发性硬化症的调节药物存在着风险，尤其是与β-干扰素合用的时候。特别是在由Tysabri和Avonex组成的复方制剂在临床试验中有三分之二的患者出现了进行性多灶性白质脑病，这一结果让人们大失所望，因此，复方制剂再也没有人提及。

　　减少Tysabri的使用对医生来说是一种可以理解的恐惧，尽管2008年仍出现了新的进行性多灶性白质脑病例，但是Tysabri仍将占多发性硬化症治疗药物市场份额的5%。单克隆抗体将安全过渡到2014年，而β-干扰素的市场份额在遭遇到新的多发性硬化症治疗药物的时候将会下降。

　　研发线中的希望

　　多只处于临床末期的口服药物和创新的生物制剂将为多发性硬化症治疗领域提供一种新的、改善现有用药现状的药物，或者至少是一种希望。大量的制药企业和生物技术公司正在开发新一代选择——口服药物。使用方便的重大差异，将是推动药物价值转移的原因所在，因此，患者将在这些新的作用机制中寻找疗效更好的药物。

　　研发过程中的延迟和失败令口服多发性硬化症治疗药上市延迟了10年。2005年，默克-雪兰诺和梯瓦的克拉屈滨(cladribine)、赛诺菲-安万特的特立氟胺(teriflunomide)这两只口服多发性硬化症治疗药物按照既定的计划将于2008年上市。但是梯瓦的注射用克拉屈滨的口服剂型被要求终止临床，而克拉屈滨、特立氟胺仍然处于临床研究阶段。据这两家公司透露，将分别于2009年和2012年提交申请。除了克拉屈滨、特立氟胺之外，最有希望的是梯瓦的Laquinimod和诺华的FTY720。所有的处于研究末期的药物都是采用与众不同的机制来降低多发性硬化症复发的比例，减少对脑造成的新的损害和减少致残的风险。

　　与此同时，拜耳先灵葆雅(BayerSchering)和健赞(Genzyme)正在共同开发阿仑单抗(Alemtuzumab、Campath)，这是Tysabri的一种生物类似物。这时，整个生物医药业为Campath的速效和间歇治疗多发性硬化症潜在的效能而雀跃，希望该药能将多发性硬化症患者的生存周期从目前的5年延长至20年。如果这种推断是真的，那么，Campath将是多发性硬化症治疗的里程碑药物。按照预定计划，Campath将于2013年上市。

（实习编辑：林文生）

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