独特的作用机理

　　那格列奈通过与胰腺β细胞膜上的ATP敏感性钾通道(K-ATP)偶联受体相互作用，使浆膜去极化，随即通过电压敏感性L型钙通道的开放，引起钙离子内流和胰岛素分泌。那格列奈引起的胰岛素释放模式类似于正常人在葡萄糖负荷后的胰岛素分泌。那格列奈具有“快开-快闭”的作用机制，起效迅速，与受体的结合时间只有两秒，快速解离，作用短暂，而其它降糖药，如瑞格列奈和格列本脲与受体的结合时间长达3分钟。那格列奈用药后15分钟可恢复接近人体正常状态的初相胰岛素分泌，可控制餐时血糖高峰，不发生低血糖，并可起到保护胰岛β细胞的作用。那格列奈的促胰岛素分泌反应在血糖正常时比血糖浓度较高时明显降低,由于这种迅速可逆的葡萄糖敏感性，那格列奈不引起长时间的胰岛素分泌。

　　那格列奈引起的胰岛素分泌比瑞格列奈更快，而维持时间比瑞格列奈和格列本脲短得多。那格列奈不引起长时间的胰岛素释放，因此，可避免促胰岛素分泌的持续刺激而减轻β细胞的负荷。动物模型实验也显示，那格列奈能加强β细胞对葡萄糖的敏感性，而不影响基础胰岛素的分泌。因此，那格列奈“快开-快闭”作用和对葡萄糖敏感的特点使胰岛素只在需要的时候适量分泌，从而避免了慢性胰岛素血症的不利影响。应用膜片钳夹技术的研究证实，那格列奈在大鼠胰腺β细胞K-ATP通道的敏感性显著高于(300倍)心血管组织，提示其对心血管K-ATP通道的作用较小，因而干扰心血管系统功能的可能性也较小。

　　药动学特性

　　那格列奈口服后在小肠广泛而迅速吸收。正常受试者和2型糖尿病患者的临床药动学研究显示，那格列奈口服后几乎被完全吸收(≥90%)，生物利用度约为72%，存在中等程度的首过效应。口服给药后，血药水平与药物剂量成比例，且迅速而短暂地升高，约1小时达到血药浓度高峰。对健康志愿者餐前短时间内给药，尤其在餐前10分钟内，本品的吸收加强;与空腹状态相比，Cmax下降34%而Tmax延长22%。那格列奈与血浆蛋白广泛结合，且不依赖于血药浓度，稳态分布体积约为10.5升。

　　口服后经一系列代谢过程排出体外，其主要代谢产物的降血糖效力为母体化合物的1/4~1/7。本品及其代谢产物可迅速而完全地消除，其消除半衰期约为1.3小时。主要消除途径是肾脏(约85%)，24小时内可完全消除，约16%的药物在尿液中以原形排出，33%主要以羟基代谢产物排出，29%以小分子代谢产物排出。重复给药尚未见本品在体内蓄积或残留。

　　临床疗效观察

　　广泛的临床前和临床研究已证实了那格列奈的有效性。研究显示，那格列奈能恢复2型糖尿病患者缺失的初相胰岛素分泌。餐前即刻服用可使胰岛素的分泌随着血糖水平的升高而迅速启动。在相对较短的时间内，胰岛素浓度迅速达到峰值并很快恢复到基线水平。这种“快开-快闭”的胰岛素作用有效降低了2型糖尿病患者的餐时血糖高峰，减少了出现高胰岛素血症和低血糖的危险。Ⅱ和Ⅲ期临床研究显示，那格列奈120毫克和180毫克餐前服用，具有持续的临床效果，同时对空腹血糖也有中等程度的降低作用。120毫克可作为最佳剂量，无需调整。对于2型糖尿病患者，在此剂量时，可以观察到胰岛素的迅速释放，从而有效降低餐时血糖高峰，同时糖基化血红蛋白和空腹血糖也从基线水平明显下降，且不影响其耐受性。

　　安全性评价

　　那格列奈安全性较好，在一项包括有506例2型糖尿病患者临床研究中，55例(10.9%)出现不良反应，主要为空腹感、出冷汗等低血糖症状和消化道排气增加、腹部饱胀感等消化道反应。有27例(5.3%)实验室指标出现异常，主要为乳酸上升、丙酮酸上升及谷氨酰转肽酶上升等。

（实习编辑：周云霞）